Nutrition
Tout sur la vitamine B12. Biochimie, diagnostic, clinique et supplémentation.
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La vitamine B12 et sa carence constituent l'un des aspects les plus complexes en matière de gestion clinique et de diagnostic. Dans cette rubrique, nous vous proposons une étude complète sur la vitamine B12 afin que vous puissiez l'intégrer à votre pratique clinique.
1. VITAMINE B12, INTRODUCTION ET SOURCES DIÉTÉTIQUES
2. BIOCHIMIE DE LA VITAMINE B12
3. MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
4. CARENCE EN VITAMINE B12
5. SYMPTÔMES ET DIAGNOSTIC D’UNE CARENCE EN VITAMINE B12
6. VITAMINE B12, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
7. SUPPLÉMENTATION EN VITAMINE B12
8. BIBLIOGRAPHIE
1. VITAMINE B12, INTRODUCTION ET SOURCES DIÉTÉTIQUES
1.1 VITAMINE B12, HISTOIRE, DÉCOUVERTE ET PRODUCTION
La vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble appartenant à la famille des vitamines du groupe B, essentielle à une érythropoïèse correcte, à la synthèse de l’ADN et au maintien du système nerveux, entre autres fonctions. Dans la littérature scientifique, elle est également connue sous le nom de cobalamine. La vitamine B12 est une cobalamine, formée par 4 anneaux pyrroliques (structure tétrapyrrolique) qui forment un noyau corrine autour d’un atome central de cobalt. On dit qu’elle a une structure corrinoïde et, comme on le verra plus loin, d’autres structures corrinoïdes présentes dans la nature (par exemple, celles qui servent de facteurs de croissance bactériens) peuvent apparaître dans une analyse de B12 sérique, sans pour autant être des formes actives, ce qui entraîne certaines limites.
Cette vitamine fut un véritable mystère au XIXe siècle. Le docteur Addison observa, vers le milieu du siècle, un tableau clinique qu’il nomma anémie d’Addison, et que d’autres médecins commencèrent à associer à des problèmes gastriques. En 1872, Biermer la baptisa anémie pernicieuse. Les premières expériences animales menées par Whipple dans les années 1920, sur les enzymes hépatiques, les maladies du foie et l’hémoglobine, démontrèrent que la consommation de foie et de ses extraits améliorait les cas d’anémie classique, ce qui ouvrit une voie de recherche pour l’anémie pernicieuse, encore un grand mystère. Minot s’intéressa de près aux travaux de Whipple, ainsi qu’à la possibilité d’une diétothérapie consistant à consommer de grandes quantités de foie chaque jour, ce qui s’avéra être un succès.
William B. Castle fit une découverte importante : le facteur intrinsèque, et évoqua l’existence d’un facteur extrinsèque qui devait s’y associer ; on découvrit par la suite que ce facteur extrinsèque était en réalité la vitamine B12. On observa que les patients souffrant d’anémie pernicieuse amélioraient leur état avec la consommation de foie, puis avec l’administration d’extraits concentrés issus de foies animaux, qui furent utilisés pendant des années comme traitement de référence, jusqu’à ce qu’on identifie la vitamine B12 comme l’élément actif responsable de ces effets, ce qui permit de développer sa synthèse isolée, réalisée vers le milieu du XXe siècle.
C’est pourquoi, sur la base de ces faits et de sa présence hépatique fréquente, elle est souvent associée à une origine animale. Et ce n’est pas incorrect. La vitamine B12 se trouve dans les aliments d’origine animale (sauf le miel), en quantités variables selon la provenance (type d’animal et partie consommée ; le foie étant l’organe principal de stockage, comme nous l’avons vu).
En réalité, si l’on approfondit davantage, son origine première est bactérienne (ce qui permet aujourd’hui sa production en laboratoire). Les animaux doivent obtenir un apport suffisant pour garantir sa présence, soit via une ingestion physiologique normale (c’est-à-dire, en mangeant d’autres animaux et leurs organes — applicable aux carnivores), soit en consommant des aliments provenant d’environnements riches en bactéries productrices. Il existe quelques exceptions : les ruminants peuvent la produire dans leur second estomac grâce à leur microbiote, à condition d’un apport alimentaire en cobalt (précurseur micronutritionnel), ou les poissons peuvent la produire grâce à leur microbiote en consommant du phytoplancton ou d’autres poissons.
Chez les animaux totalement éloignés des environnements naturels et utilisés en élevage intensif, l’apport est réalisé par supplémentation : aliments enrichis ou injections (méthode la plus courante en raison des conditions d’élevage en stabulation ; également utilisée à titre préventif chez les animaux en semi-liberté). Le nom « cobalamine » vient du noyau corrine-cobalt qui la compose, et ce sont les cristaux de cobalt qui lui donnent sa couleur rouge particulière. La biosynthèse microbienne de la vitamine B12 suit des voies aérobies ou anaérobies. Elle se produit chez les bactéries et les archées. La production industrielle repose sur la fermentation microbienne. Voici quelques-unes des bactéries les plus utilisées pour produire la B12 :
La première souche bactérienne utilisée pour sa synthèse fut Lactobacillus lactis Doner, bien qu’on sache aujourd’hui que d’autres bactéries comme Pseudomonas denitrificans et Propionibacterium shermanii soient également utilisées en laboratoire pour la production de suppléments.
La population végane ne peut obtenir cette vitamine que par des compléments ou des aliments enrichis. Son apport est essentiel et vital à toutes les étapes de la vie. Les apports marginaux hypothétiques issus du sol, d’aliments sales, de fumier / excréments ou d’eaux de certains fleuves ou contaminées sont une absurdité, bien que certains groupes les aient présentés comme des alternatives “intéressantes” à la supplémentation (nous en reparlerons plus loin).
Certains mammifères herbivores produisent leur propre B12 bactérienne et peuvent la réabsorber ; cela a fait croire que les humains pourraient aussi le faire simplement parce qu’ils sont des mammifères. Mais bien que cette synthèse existe dans certaines zones de l’intestin, elle ne peut être absorbée car elle se produit trop loin de l’iléon. De plus, dans de nombreux cas chez ces animaux et selon les conditions, la production endogène peut ne pas suffire, d’où une supplémentation systématique pour éviter les carences et optimiser les niveaux.
On croit également que les algues, champignons ou produits fermentés contiennent de la B12 en abondance, mais il s’agit en réalité d’analogues inactifs qui peuvent fausser une analyse et perturber le métabolisme de la B12 active. (Note : dans certains cas très spécifiques et dans certaines conditions, certaines algues ou champignons peuvent contenir de petites fractions actives, mais en quantités trop faibles pour être utiles ou viables, et il peut y avoir encore des analogues.)
Par ailleurs, les personnes ovo-lacto-végétariennes n’atteignent souvent pas les recommandations de consommation, et il est recommandé, par précaution, de se supplémenter, car les quantités théoriques à consommer de certains aliments ne sont généralement pas respectées (et même si elles le sont, cela ne garantit pas un bon statut en B12 pour diverses raisons).
Et ce n’est pas seulement la quantité totale qui importe : le moment et la répartition sont aussi déterminants, car il existe une chrononutrition spécifique. (Il ne s’agit pas de la même absorption si l’on mange 6 œufs d’un coup ou répartis en deux ou trois repas espacés ; la quantité théorique est identique, mais l’absorption varie.) Il faut également prendre en compte les aspects digestifs, génétiques et individuels (nous n’absorbons, ne stockons et ne retenons pas tous la B12 de la même manière). On peut utiliser des heuristiques ou des métriques approximatives pour la population générale, mais la réponse finale dépendra toujours de la physiologie individuelle.
La vitamine B12 est une vitamine extrêmement complexe et très étudiée ; de nombreuses recherches lui sont encore consacrées aujourd’hui.
1.2. FONCTIONS DE LA VITAMINE B12
1.3. FORMES PHYSIOLOGIQUES ET NON PHYSIOLOGIQUES DE LA VITAMINE B12
On peut diviser les différentes formes sous lesquelles on trouve la vitamine B12 en deux groupes :
Formes physiologiques, qui fonctionnent comme coenzymes dans les réactions métaboliques :
Autres formes : aquocobalamine, nitritocobalamine.
Toutes ces formes sont des composés chimiques aux structures moléculaires similaires, chimiquement liées, qui ont une fonction vitaminique. Il s’agit de différentes représentations de la vitamine.
1.4. SOURCES DIÉTÉTIQUES DE LA VITAMINE B12
Seuls les produits d’origine animale sont des sources fiables de B12. Parmi les produits végétaux, seuls ceux qui sont enrichis (c’est-à-dire auxquels on a ajouté de la B12) en contiennent. Par exemple : les céréales « de petit-déjeuner » ou certaines boissons végétales et yaourts au soja enrichis en B12.
Chez les personnes végétariennes, on recommande souvent de consommer des produits enrichis pour obtenir la B12. Il faut noter que ces produits sont généralement transformés, souvent riches en sucres, ce qui est à considérer si cette voie est utilisée, car il n’est pas très cohérent d’obtenir une vitamine essentielle à partir de produits transformés.
De plus, cela peut être contraignant et peu pratique de devoir calculer combien de microgrammes sont consommés par portion, répartir les prises dans la journée pour optimiser l’absorption, permettre la libération de la saturation du facteur intrinsèque, etc.
1.5. LE PROBLÈME DES ANALOGUES DE LA VITAMINE B12
Les analogues de B12 sont des structures corrinoïdes contenant du cobalt mais sans l’activité vitaminique, car ils présentent des altérations dans le noyau corrine. Ils ont une faible affinité pour le facteur intrinsèque.
Problèmes posés par les analogues :
La spiruline n’a pas démontré pouvoir résoudre des problèmes liés à la B12. Beaucoup de gens en consomment en pensant qu’elle contient de la vraie B12, alors qu’en réalité elle est riche en analogues. Ralph Carmel, l’un des principaux chercheurs sur la vitamine B12, a publié une étude en 1988 portant sur plusieurs sujets, suggérant que plus il y a d’analogues accumulés, plus le risque de symptômes neurologiques augmente. Cela pourrait expliquer pourquoi certains patients ne présentaient pas de symptômes neurologiques (du moins au moment de l’étude), mais souffraient tout de même d’anémie.
Il existe des analogues naturellement présents et circulants, en quantités variables selon les individus, ce qui est tout à fait normal. Certaines personnes ont plus d’analogues « de série », d’autres moins. D’autres aliments courants (d’origine animale ou végétale) peuvent aussi contenir de petites quantités d’analogues sans que cela pose problème.
2. BIOCHIMIE DE LA VITAMINE B12
2.1. FONCTIONS, RÉACTIONS MÉTABOLIQUES, IMPACT D’UNE DÉFICIENCE ET PIÈGE AUX FOLATES
La vitamine B12 possède de nombreuses fonctions. Elle agit également, comme bien des vitamines du complexe B, comme une coenzyme. Voici les plus importantes, ainsi que les conséquences d’un déficit :
Participe à deux réactions métaboliques très importantes :
À présent, résumons et commentons le circuit complet :
MTHFR (Méthyl-Tétrahydrofolate Réductase) : il s’agit d’une enzyme impliquée dans le métabolisme des folates. Elle catalyse la conversion du méthylène-tétrahydrofolate (ou 5,10-M-THF) en méthyl-tétrahydrofolate (M-THF). Le M-THF, rappelons-le, est un cofacteur indispensable pour dégrader l’homocystéine et permettre sa transformation correcte en méthionine. Lorsque nous consommons des aliments, nous obtenons du THF, qui doit être transformé en M-THF pour remplir correctement ses fonctions et jouer son rôle de cofacteur dans tout ce que nous avons décrit. Si la MTHFR est défaillante ou ne peut pas assurer cette conversion, cela entraîne un problème lié aux folates. Ce dysfonctionnement est souvent d’origine génétique. En cas de suspicion, une analyse des mutations peut être demandée (les plus fréquentes sont C677T et A1298C).
3. MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
3.1. MÉTABOLISME, TRANSPORT ET STOCKAGE DE LA VITAMINE B12
La B12 alimentaire contenue dans les aliments est liée à des protéines, desquelles elle sera libérée dans l’estomac grâce à la pepsine et à l’acidité de l’acide chlorhydrique sécrété.
Une fois libérée des protéines alimentaires, la B12 se lie à l’haptocorrine salivaire, une protéine de liaison (également appelée protéine R ou cobalophiline), sécrétée par les glandes salivaires et qui se fixe à la cobalamine dans l’estomac. La cobalamine a une grande affinité pour cette protéine, formant avec elle un complexe qui se déplace jusqu’au duodénum.
Une fois arrivée dans le duodénum, la B12 est libérée de la protéine R grâce à l’action des protéases et du bicarbonate pancréatique, qui rompent le complexe formé initialement, libérant ainsi la B12.
Cette vitamine B12 va alors se lier au facteur intrinsèque, aussi appelé facteur intrinsèque de Castle, en l’honneur du scientifique William Castle, que nous avons déjà mentionné et qui a réalisé des travaux importants sur le sujet. Le facteur intrinsèque (FI) est une glycoprotéine sécrétée par les cellules pariétales de la muqueuse gastrique. Sa fonction est de se lier à la vitamine B12 une fois celle-ci libérée des protéines R, lui conférant ainsi une résistance face aux protéases gastriques et pancréatiques. Ce complexe B12 + facteur intrinsèque est connu sous le nom de complexe de Castle. Le facteur intrinsèque a une capacité maximale de liaison et il se sature aux alentours de 1,5 à 2 μg de vitamine B12 ingérée (si l’on consomme plus que cette quantité, l’absorption diminue, et de plus en plus à mesure que la dose augmente).
Dans l’iléon terminal, le complexe B12 + facteur intrinsèque est absorbé grâce à des récepteurs spécifiques, qui sont justement ceux qui limitent l’absorption lors d’apports alimentaires physiologiques. À ce stade, la cobalamine est libérée et le facteur intrinsèque est dégradé dans les lysosomes (organites cellulaires contenant des enzymes hydrolytiques et protéolytiques).
Si rien n’a dysfonctionné jusqu’ici, la B12 est arrivée saine et sauve à sa première étape ; mais il lui reste encore un trajet important à effectuer grâce à des transporteurs spécifiques (que l’on peut imaginer comme des "voitures") jusqu’à sa destination finale.
La B12 libre se lie à certaines protéines de transport présentes dans le plasma : les haptocorrines, aussi appelées cobalophilines ou transcobalamines, parmi lesquelles on distingue la transcobalamine I, II et III.
Il existe un débat concernant les transcobalamines I et III : certains estiment que l’on devrait parler uniquement de la transcobalamine I, ou tout simplement de l’haptocorrine. Ces haptocorrines transportent bien la B12, mais ne la délivrent pas aux cellules ; elles ont une grande affinité pour les analogues inactifs de la B12, et on pense qu’elles pourraient ainsi jouer un rôle dans leur élimination, ainsi que d’autres fonctions encore mal connues (notamment le transport de la B12 de stockage).
La transcobalamine II est la "voiture" principale, parfois appelée simplement transcobalamine (TC ou TC2 selon les textes). C’est le transporteur le plus important, car il est responsable du transport actif de la vitamine, et transporte environ 20 % de la B12 circulante (les 80 % restants sont liés à l’haptocorrine, mais restent inactifs).
De nombreuses cellules peuvent sécréter de la TC, qui se combine avec la B12 libre dans les cellules de l’iléon pour former l’holotranscobalamine (holoTC). Celle-ci entre dans la circulation porte et est responsable de délivrer la vitamine aux cellules, puisqu’elle transporte la fraction fonctionnelle pouvant être absorbée par les tissus. Elle est rapidement libérée dans les cellules par endocytose (processus d’incorporation de molécules dans les cellules) via des récepteurs spécifiques.
Autrement dit, la transcobalamine-2 (le transporteur) chargée de B12 est l’holo-TC... La cobalamine est finalement métabolisée en méthylcobalamine et désoxyadénosylcobalamine. Elle entre dans le plasma sous forme de méthylcobalamine et s’accumule en réserve dans le foie sous forme de désoxyadénosylcobalamine. Environ 50 % (ou plus, selon la littérature consultée et les individus) de la vitamine B12 est stockée dans le foie, avec une concentration approximative de 1 μg par gramme de tissu hépatique. On en trouve aussi en grande quantité dans les reins. On en trouve également dans les muscles. Dans la plupart des tissus, la B12 ne s’accumule pas mais est recyclée via un mécanisme de transport actif.
Les réserves varient entre 1 et 6 mg chez l’adulte en bonne santé (pouvant même dépasser ce seuil supérieur), la moyenne se situant généralement entre 2 et 3 mg. Plus les réserves sont importantes, plus les pertes journalières normales le seront aussi, et inversement : moins il y a de cobalamines dans le pool, moins la B12 sera éliminée, ce qui peut refléter une adaptation métabolique en cas de réserves faibles. Autrement dit, la physiologie du stockage de la B12 fonctionne ainsi : si l’organisme a de grandes réserves, il considère qu’il en a suffisamment et en perd davantage ; si les réserves sont faibles, le corps tentera d’économiser au maximum (même si une perte continue existe, il essaie de résister).
On estime qu’un pool corporel inférieur à 300 μg est le seuil à partir duquel apparaissent les signes de carence. Cependant, des dysfonctionnements peuvent exister même au-delà de ce seuil.
Une petite partie de la B12 stockée est continuellement sécrétée dans la bile. Parmi cette fraction, entre 50 % et 80 % suit à nouveau le processus décrit (détachement des protéines R, liaison au FI) et est réabsorbée, tandis que le reste est éliminé dans les selles avec les autres analogues corrinoïdes. Ce processus est connu sous le nom de circulation entérohépatique, ce qui explique pourquoi une carence due à une absence d’apport alimentaire peut mettre des années à se manifester si les réserves sont suffisantes, même sans apport externe, car on part généralement d’un pool élevé avec des pertes très faibles si le mécanisme de réabsorption fonctionne à son efficacité maximale.
La quantité de cobalamines stockée, le bon fonctionnement de la circulation entérohépatique, et la capacité de l’organisme à compenser les pertes varient considérablement d’un individu à l’autre. Tout le monde ne perd pas de la même manière ni au même rythme. Et tout le monde ne part pas avec les mêmes niveaux de réserve.
Plus le pool initial est élevé, et plus la personne est efficace dans le recyclage et la conservation des cobalamines, plus la carence prendra de temps à apparaître. Cela explique pourquoi certains cas se manifestent en quelques mois, alors que d'autres peuvent mettre plusieurs années. Cela explique également pourquoi certaines personnes disent ne jamais avoir souffert de carence malgré plusieurs années de régime végétarien strict sans supplémentation. Il faut être vigilant à ce sujet.
S’il y a un apport alimentaire ou par supplémentation et aucun dysfonctionnement dans la voie de transport-absorption-excrétion, les pertes sont compensées. En revanche, en cas d’absence de facteur intrinsèque ou de sécrétion limitée, la B12 n’est pas réabsorbée dans la circulation entérohépatique et est excrétée, ce qui entraîne une carence plus rapide (le circuit de recyclage entérohépatique étant défaillant). Il en va de même si l’apport alimentaire est insuffisant, auquel cas la circulation entérohépatique ne suffira plus.
Les selles sont la principale voie de perte. Parmi la B12 excrétée, on trouve : – la fraction sécrétée dans la bile non réabsorbée, – la B12 non absorbée des aliments, – celle synthétisée dans le côlon par les micro-organismes (qui ne peut pas être absorbée, car elle ne passe pas par l’iléon). Dans les selles, on constate aussi qu’environ 98 % de la B12 excrétée sont des analogues de cobalamine, en raison de la conversion de la cobalamine en analogues par les micro-organismes du côlon.
L’autre voie d’élimination est urinaire, généralement négligeable sauf en cas de saturation des protéines de transport dans le sang ou d’ingestion de fortes doses via supplémentation. Grâce à ce réservoir utilisé efficacement par la circulation entérohépatique, une carence due à l’absence d’apport en B12 peut mettre du temps à apparaître, si les réserves sont suffisantes au moment où cesse l’apport. Mais... combien de temps cela prend-il ? C’est indéterminé et cela dépend de chaque individu, de ses réserves initiales, de leur gestion, et de l’efficacité de sa circulation entérohépatique. On estime généralement un délai de 3 à 4 ans, avec des cas plus courts ou plus longs selon les sujets.
3.2 ABSORPTION ET DIFFÉRENCES ENTRE DOSES PHYSIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
Le pourcentage d’absorption diminue à mesure que la dose augmente.
« Plus la dose est élevée, moins elle est absorbée »
À faibles ou moyennes doses, également appelées doses physiologiques – celles que l’on apporte par l’alimentation (y compris, dans ce contexte, la B12 provenant d’aliments enrichis ou de suppléments à très faibles doses) –, l’absorption dépend du facteur intrinsèque sécrété et des récepteurs intestinaux du complexe de Castle, qui régulent ce processus. Il existe un mécanisme d’absorption saturable qui, dans des conditions normales, atteint sa limite autour de 1,5 à 2 μg par repas. Si cette quantité est dépassée en une seule prise, l’absorption devient alors dépendante de mécanismes passifs et diffus, bien moins efficaces.
Règle simple : toute dose apportée en une seule prise, via l’alimentation, qui dépasse la capacité de saturation du facteur intrinsèque, sera très mal absorbée. Et si l’on ne produit pas de facteur intrinsèque, imaginez le résultat... On estime qu’un délai de 4 à 6 heures est nécessaire pour récupérer pleinement la capacité de saturation, permettant ainsi une nouvelle prise avec la même efficacité d’absorption que la précédente.
Quelle quantité absorbons-nous ? Dans des conditions idéales, si la sécrétion de facteur intrinsèque est adéquate, on absorbe environ 50 % de la B12 apportée par repas. L’EFSA, dans son dernier consensus, recommande par principe de précaution de considérer une absorption moyenne estimée à 40 %, en raison des nombreux facteurs pouvant l’influencer.
Pour chaque prise de 1 μg de B12, on absorberait environ 40 à 50 % de celle-ci. Mais rappelons que plus la dose augmente, moins elle est absorbée, que le mécanisme est saturable, et qu’un temps de récupération est nécessaire pour retrouver son efficacité maximale. C’est pourquoi certains auteurs préfèrent adopter une approche prudente, éviter de surestimer l’absorption, et tenir compte du fait que tous les aliments n’ont pas le même taux d’absorption : plus un aliment est riche en B12, moins on en absorbe proportionnellement...
Au-delà des faibles doses, lorsqu’on opte pour des protocoles à base de macrodoses hebdomadaires ou de doses de recharge, il est nécessaire d’apporter de grandes quantités de B12 pour s’assurer d’absorber une fraction petite mais suffisante, même si cela implique que la majorité du supplément sera éliminée, étant donné la faible efficacité d’absorption par cette voie, qui n’est pas dépendante du facteur intrinsèque. C’est ce que l’on appelle les macrodoses ou doses pharmacologiques, qui ne peuvent être apportées que par supplémentation.
C’est pour cette raison qu’au début du XXe siècle, lorsqu’on a découvert que la consommation de foie améliorait l’état des patients atteints d’anémie pernicieuse, ceux-ci devaient en manger de très grandes quantités pour obtenir un effet pharmacologique.
Dans ces cas, l’absorption estimée est, au mieux, d’environ 1 à 2 % de la dose ingérée, mais il n’est pas rare qu’elle soit inférieure, pouvant atteindre 0,5 %, selon la taille de la dose, les réserves antérieures, et d’autres facteurs et conditions propres à chaque individu.
Avec ce type de macrodoses ou de doses pharmacologiques, l’excédent est excrété par les urines, car il n’a pas pu se lier au facteur intrinsèque, ni être entièrement capté par la transcobalamine, ayant dépassé la capacité de liaison des protéines de transport dans le sang, en raison de doses très élevées. Ces doses élevées sont toutefois nécessaires pour garantir une certaine absorption, selon les objectifs thérapeutiques visés.
Les macrodoses de vitamine B12 peuvent être absorbées même en l’absence de facteur intrinsèque ou d’acide chlorhydrique, car elles n’en dépendent pas. C’est pourquoi elles constituent une stratégie valide pour le maintien ou le rechargement en cas de conditions où cette protéine protectrice n’est plus sécrétée, comme dans les gastrectomies, l’achlorhydrie, etc.
Combien de temps durent les réserves ? De quelques mois à plusieurs années. Cela dépend de plusieurs facteurs :
3.3. HOMOCYSTÉINE ET ACIDE MÉTHYLMALONIQUE
Comme nous l’avons vu, en cas d’anémie due à une carence en B12, les taux d’homocystéine et d’acide méthylmalonique sont élevés, tandis que dans une carence en B9 (également cause d’anémie mégaloblastique), seul le taux d’homocystéine est élevé dans le plasma.
Homocystéine
L’homocystéine est un homologue de l’acide aminé cystéine, issu de divers processus métaboliques, et provient du métabolisme normal de la méthionine. La cystéine dépend donc de la méthionine (acide aminé essentiel), car elle n’est produite que s’il y a suffisamment de méthionine ; un déficit en méthionine entraîne une moindre synthèse endogène de cystéine.
Le recyclage d’une grande partie de l’homocystéine en méthionine est indispensable, et si ce processus ne se fait pas correctement, l’homocystéine s’accumule dans le sang. Ce processus fait intervenir la B12, la B9 et la B6 (cette dernière dans une autre voie, transformant l’homocystéine en cystéine ; souvenons-nous du schéma avec les flèches vu précédemment). Une autre voie utilisant l’enzyme bétaïne permet également ce recyclage. Ainsi, pour simplifier, le métabolisme de la méthionine donne lieu à de l’homocystéine, dont une grande partie doit être retransformée en méthionine. Si ce processus échoue (par exemple par manque de B12, de B9 ou des deux), l’homocystéine s’accumule dans le sang.
Aujourd’hui, on connaît l’importance du marqueur qu’est l’homocystéine sérique, dont les niveaux élevés (hyperhomocystéinémie) sont associés à :
De manière générale, elle n’apparaît pas dans les bilans sanguins standards. Le patient doit la demander expressément à son médecin si celui-ci ne l’inclut pas.
Un débat existe quant à savoir si c’est l’homocystéine elle-même qui cause ces problèmes ou si ce sont les facteurs sous-jacents qui entraînent son augmentation. Dans tous les cas, il existe des corrélations bien établies, avec un bon niveau de preuve (relation potentiellement causale), et qu’elle soit un facteur direct ou indirect, son élévation est un signal d’alerte à ne pas négliger.
Une homocystéine élevée n’implique pas forcément une carence en B12 ou B9. Il faut en évaluer le contexte. D’autres facteurs peuvent provoquer une hyperhomocystéinémie ou accroître son risque, notamment :
On s’est demandé si donner les 3 vitamines qui réduisent l’homocystéine (B6+B9+B12, cofacteurs du métabolisme de la méthionine) pouvait réduire le risque cardiovasculaire global chez les personnes saines. Mais la réalité est que la prise prophylactique de ces trois vitamines, même si elle permet de baisser l’homocystéine, ne diminue pas le risque cardiovasculaire.
On sait aussi que l’homocystéine est souvent élevée dans les cas d’ostéoporose. Mais si l’on prend de la B12 et de l’acide folique et que l’on réduit ainsi l’homocystéine… est-ce que le risque de fracture diminue ? Encore une fois, la réponse est non. La réduction de l’homocystéine par les vitamines n’abaisse pas le risque déjà existant de fracture. Cependant, au moins un essai clinique (Clements et al.) suggère que si les niveaux de B12 sont bas, la supplémentation pourrait améliorer la densité minérale osseuse.
Un taux bas de vitamine B12 a récemment été associé à des cas de migraine chronique, et une homocystéine élevée, accompagnée de cofacteurs déficients et d’anomalies du gène MTHFR (qui permet le passage de THF à M-THF), a été liée à la migraine avec aura, à cause d’une synthèse défaillante de méthionine, menant à une accumulation d’homocystéine, elle-même génératrice d’espèces réactives de l’oxygène (causant un stress oxydatif).
Acide méthylmalonique
Dans la conversion du méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA, l’adénosylcobalamine joue un rôle fondamental en tant que cofacteur. Un défaut dans cette réaction survient lorsqu’il n’y a pas suffisamment de vitamine B12. Ce défaut entraîne un blocage de la conversion, ce qui conduit à une accumulation d’acide méthylmalonique (MMA), un produit du processus responsable des effets neurologiques qui peuvent commencer à apparaître à un moment donné. Il s’agit d’un autre marqueur important à prendre en compte dans une analyse. En fait, il est considéré comme le standard de référence dans les analyses, car c’est le plus spécifique et le plus fiable.
Important : Le MMA peut également être élevé en cas de problèmes rénaux. Chez les personnes âgées, on observe fréquemment un taux élevé d’acide méthylmalonique, soit parce que la B12 est moins bien absorbée (ce qui peut en être une des causes), soit parce qu’il n’existe pas nécessairement une carence en B12 en tant que telle, mais bien une altération de la fonction rénale ; c’est pourquoi il est important de vérifier le taux de filtration glomérulaire, car une altération de la fonction rénale ou une maladie rénale augmente le MMA, ce qu’il faut prendre en compte lors d’un dépistage basé sur le MMA.
4. DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
4.1. POPULATION VÉGÉTARIENNE ESPAGNOLE : B12 ET ACIDE MÉTHYLMALONIQUE
En 2018, la première étude a été menée pour évaluer le statut en B12 + acide méthylmalonique dans une population végétarienne espagnole.
L’échantillon était composé de 103 personnes de Madrid, environ 50 % de véganes et 50 % d’ovolactovégétariens. Un échantillon pas très grand, mais avec de bons critères d’inclusion en ce qui concerne les habitudes alimentaires (par exemple, il n’était pas permis de consommer occasionnellement de la viande ou du poisson, chose qui est autorisée dans d’autres études qui considèrent végétarienne toute personne qui le fait).
Plus de 75 % des participants ont présenté des valeurs basses d’acide méthylmalonique (le meilleur indicateur de carence en B12), ce qui indiquerait qu’ils se supplémentaient et n’étaient pas en danger (ou bien aussi qu’ils ne passaient pas encore suffisamment de temps sans supplémentation pour que le MMA augmente), mais chez 11 volontaires (5 OLV et 6 véganes), les niveaux ont dépassé le seuil établi, dont 10 avaient des niveaux plasmatiques de B12 « dans la norme », ce qui indiquerait un déficit subclinique malgré une B12 apparemment correcte dans l’analyse. De plus, 2 autres sujets avaient des niveaux plasmatiques de B12 faibles.
Le fait que dans le groupe des OLV apparaissent aussi des niveaux élevés de méthylmalonique montre, une fois de plus, qu’ils sont également dans une situation de risque potentiel, et que beaucoup d’entre eux ne se supplémentent pas et/ou pensent couvrir leurs besoins uniquement à partir des aliments.
D’un point de vue statistique, dans l’échantillon étudié, 1 personne sur 10 présentait une carence subclinique.
Les limites de l’étude sont la taille réduite de l’échantillon, l’absence d’information sur les doses de supplémentation utilisées (bien que la fréquence soit connue), l’inconnu quant à la durée de suivi d’un régime végétarien des participants, et le fait qu’il y avait beaucoup plus de consommateurs de suppléments (75 %) que de non-consommateurs ; ce dernier point pourrait indiquer une meilleure sensibilisation à la nécessité de se supplémenter. En effet, l’étude reconnaît que la grande majorité des personnes recrutées étaient conscientes de devoir se supplémenter.
Ajoutons un fait supplémentaire : il est possible que certains aient commencé à se supplémenter à ce moment-là, améliorant ainsi leur statut, car ils allaient participer à une étude et ont pris conscience à ce moment-là de la nécessité de se supplémenter pour éviter un résultat défavorable. Et ensuite : plus d’un parmi ceux qui ne se supplémentaient pas et qui ont obtenu des résultats normaux, bien qu’ils présentent un bon statut à ce moment précis, auront des problèmes à l’avenir.
4.2 APPORTS QUOTIDIENS RECOMMANDÉS « OFFICIELS » ET SUPPLÉMENTATION
Ils varient beaucoup selon la source consultée. Voyons deux tableaux : l’un basé sur la population espagnole (FESNAD) et l’autre généralement recommandé pour la population américaine mais également utilisé à l’échelle internationale (IOM).
Dans le document de révision et de positionnement de l’EFSA, une synthèse des recommandations des principales organisations internationales est faite, et finalement l’EFSA adopte des valeurs bien supérieures aux autres.
Les CDR / AJR / RDA ont toujours été sujettes à débat. En nutrition, il est fondamental de rappeler que l’ingestion n’est pas égale à l’absorption, et de nombreux facteurs influencent cette dernière ; tout le monde n’absorbe pas ni n’utilise les nutriments de la même manière. Dans le cas de la B12, les quantités ont été définies à l’origine pour prévenir l’anémie mégaloblastique, mais cela ne garantit pas forcément un bon statut pour tous, et chacun a une absorption différente, en plus de rythmes alimentaires différents.
Et… nous le répétons : l’anémie mégaloblastique n’est pas le seul symptôme. Le spectre est très large.
De plus... la quantité finale de B12 nécessaire pour compenser les pertes n’est pas la même pour tout le monde. Des études ont montré que certaines personnes peuvent avoir besoin de beaucoup plus de vitamine B12 que d'autres.
L'EFSA se positionne avec des quantités plus élevées. Pourquoi ? Par principe de précaution, après avoir examiné différentes études et pris en compte de nombreux facteurs, parmi lesquels la variabilité de l'absorption, les pertes quotidiennes et la réduction du taux d'absorption à des apports élevés.
De plus, ces valeurs proposées sont considérées comme un minimum ; ils suggèrent que c’est à partir de là qu’il faut commencer. Comme déjà mentionné, en fonction de la taille du pool de cobalamines, il y a plus ou moins de pertes qui doivent être compensées si l’on veut maintenir à peu près les mêmes réserves, et tout cela en tenant compte du pourcentage d’absorption :
Note : Certaines personnes peuvent avoir besoin de plus de 2000 mcg, entre 2500 et 3000 mcg, pour maintenir des niveaux adéquats de B12 et des taux d’homocystéine bas. Ce sont des questions individuelles de la pratique clinique, mais elles ne doivent pas être ignorées (ne nous limitons jamais aux tableaux standardisés).
Concernant la supplémentation pour les végétaliens/lacto-ovo-végétariens : le protocole hebdomadaire est souvent considéré comme plus pratique, et moins coûteux que le quotidien.
En outre, le protocole hebdomadaire fonctionne également en cas de malabsorption (qu’elle soit chronique ou ponctuelle ; bien que l’on utilise généralement la voie injectable dans certains cas chroniques).
Les protocoles quotidiens ne sont pas efficaces en cas de malabsorption, tout comme il ne suffit pas de couvrir l’apport en B12 par l’alimentation à base de produits animaux ou d’aliments enrichis.
Chez les personnes de plus de 65 ans, on observe qu’il est préférable d’utiliser des macrodoses quotidiennes. Chez les personnes âgées, il faut faire attention aux suppléments d’acide folique inutiles. Il n’existe pas beaucoup d’études à ce sujet, mais ce que l’on a pu constater, c’est que ceux qui présentaient une carence subclinique ne récupéraient pas tant qu’ils ne prenaient pas 500 μg par jour, ce qui suggère une dose de maintien possible (encore une fois, il s’agit d’une généralisation qui ne peut être appliquée à tous).
Si l’on veut voir un protocole de maintien simple et minimaliste (pour population adulte) :
Dosage quotidien par l’alimentation : via produits d’origine animale (non adapté aux végétariens), aliments enrichis, ou compléments à faibles doses.
Avec supplément hebdomadaire, pour les personnes ne consommant pas de B12 alimentaire (végétaliens), ainsi que pour les lacto-ovo-végétariens ou personnes consommant très peu de produits d’origine animale.
Il conviendrait également aux personnes souffrant de malabsorption. (après évaluation clinique afin de déterminer dans chaque cas le meilleur protocole, la dose et la voie d’administration)
Note 2 : le protocole quotidien avec supplément ou avec produit enrichi n’est pas adapté en cas de malabsorption, quelle qu’en soit la cause.
4.3 VITAMINE B12 CHEZ LES LACTO-OVO-VÉGÉTARIENS
Les lacto-ovo-végétariens devraient eux aussi se supplémenter à titre de complément et de précaution, car il est très probable qu’ils n’aient pas un apport adéquat tous les jours. Voici quelques exemples pour couvrir les besoins selon les valeurs de différents organismes de référence chez l’adulte (valeurs proposées par la FESNAD, l’IOM et l’EFSA)
Valeurs obtenues et calculées à partir de la Base de Données Espagnole de la Composition des Aliments (BEDCA) et de la base de données USDA.
Rappel : Il serait idéal de répartir les prises en au moins deux moments dans la journée. Ce sont des valeurs théoriques ; il existe des différences entre individus.
Toutes ces données sont très théoriques, certains lacto-ovo-végétariens peuvent avoir besoin de consommer davantage.
Dans tous les cas, la prudence voudrait que l’on se supplémente. Si un LOV ne souhaite pas se supplémenter, il devra consommer une quantité relativement élevée de produits laitiers et/ou d’œufs, répartie en plusieurs prises au cours de la journée, et surveiller son statut de manière appropriée.
5. SYMPTÔMES ET DIAGNOSTIC DE LA CARENCE EN VITAMINE B12
5.1. CARENCE EN VITAMINE B12
Des niveaux faibles et insuffisants de vitamine B12 peuvent mener à une anémie mégaloblastique (il ne faut pas confondre anémie mégaloblastique et anémie pernicieuse ; toute anémie mégaloblastique n’est pas pernicieuse), et provoquer des symptômes neurologiques, psychiatriques, cardiovasculaires, gastro-intestinaux, dermatologiques…
Techniquement, le terme d’anémie pernicieuse fait référence à une carence en B12 due à une malabsorption provoquée par une gastrite atrophique, liée à un manque de facteur intrinsèque ou à des problèmes dans sa sécrétion dus à une atrophie de la muqueuse gastrique, à une attaque auto-immune contre le facteur intrinsèque et/ou à la destruction auto-immune des cellules pariétales sécrétrices (comme c’est le cas dans la gastrite atrophique, également d’origine auto-immune et responsable d’achlorhydrie, souvent associée à certaines maladies auto-immunes qui peuvent affecter la muqueuse gastrique).
À titre d’information supplémentaire, un tableau très courant : lorsqu’il existe une gastrite atrophique et une anémie pernicieuse qui en découle, on peut observer des problèmes d’absorption du fer, voire des anémies ferriprives occultes dues à des résultats faussés lors d’analyses à cause d’un dysfonctionnement du métabolisme du fer, avec des taux de fer sérique, ferritine et saturation de la transferrine élevés. Il faut noter que, si ce tableau se présente, ces marqueurs diminueront rapidement après traitement par B12, et devront être surveillés ; environ la moitié des patients atteints d’anémie pernicieuse avec carence en B12 ont présenté, après traitement de compensation, une anémie ferriprive précédemment masquée dans les analyses.
Une anémie mégaloblastique peut avoir pour origine une carence en B12, en B9 ou les deux. Étant donné que la B12 et la B9 partagent des fonctions interdépendantes, l’anémie et ses mécanismes sont identiques quelle que soit la vitamine en cause, à la différence que l’apparition de l’anémie est plus tardive en cas de déficit en B12.
Outre la caractéristique commune de toute anémie (diminution du nombre de globules rouges), l’anémie due à une carence en B12 présente un phénomène de macrocytose (augmentation de la taille des globules rouges ou érythrocytes) qui se manifeste par une croissance anormale des cellules sanguines (les fameux mégaloblastes), due à une absence de maturation du noyau et à une augmentation de la masse et de la maturation cytoplasmique. C’est pourquoi on parle d’une anémie mégaloblastique comme d’une anémie macrocytaire. À noter qu’il peut également exister des processus mégaloblastiques qui ne s’accompagnent pas d’anémie.
Une des caractéristiques, comme nous l'avons vu, est l'augmentation de la taille des érythrocytes, ce qui se refléterait dans une analyse de sang par la mesure du VGM (volume globulaire moyen). Toutefois, rappelons-le encore une fois : s’il y a une carence en B12 mais un apport élevé en folates par des compléments ou des sources alimentaires, le VGM peut ne pas être altéré, le « piège à folates » étant atténué par le rétablissement d’un équilibre plus ou moins adéquat en folates, ce qui peut empêcher l’alerte dans une analyse de base. Ce qui s’accumulerait malgré tout, c’est l’homocystéine, un marqueur qui n’apparaît pas dans une analyse standard et doit être demandé expressément (bien qu’en cas de prise d’acide folique, il puisse être quelque peu régulé à la baisse). Le MMA (acide méthylmalonique) est encore plus spécifique (considéré comme le "gold standard" analytique pour le déficit en B12).
Ce tableau décrit est fréquent dans certains cas chez les sujets véganes, car il y a généralement une consommation adéquate et souvent élevée de folates grâce à leur alimentation, ce qui permet d’éviter le piège à folates dans de nombreux cas. Par conséquent, le fait de voir un VGM dans la norme et un compte correct d’érythrocytes dans une analyse ne signifie pas qu’il n’y a pas de risque de développer une symptomatologie non hématologique propre à la carence en B12, même si l’anémie mégaloblastique ne se manifeste pas (ou peut se manifester de manière légère ou très légère). De plus, l’analyse de la B12 sérique peut afficher une valeur dans la norme, alors qu’il existe une carence tissulaire.
Il y a donc des cas où un déficit en B12 peut survenir sans anémie, sans mégaloblastose et sans symptôme initial si l’apport en folates est élevé, ce qui complique davantage un diagnostic précoce et peut aggraver les symptômes, car ceux-ci (souvent graves) pourraient apparaître plus tard de manière soudaine, le déficit ayant été masqué jusqu’à ce moment. En fait, on observe une corrélation : moins il y a de symptômes hématologiques, plus les symptômes neurologiques sont graves.
Il existe des situations où la symptomatologie et les lésions neurologiques apparaissent sans anémie préalable. La façon de procéder pour écarter un masquage est de ne pas seulement examiner la B12 et les marqueurs d’anémie, mais de déterminer au minimum les niveaux d’homocystéine, et plus précisément si possible ceux d’acide méthylmalonique. Chez la population ovo-lacto-végétarienne, le risque de déficit est également élevé, car bien qu’ils consomment des produits d’origine animale comme les produits laitiers ou les œufs, ils ne couvrent pas en général la consommation minimale quotidienne, qui est élevée et devrait idéalement être répartie en plusieurs prises. De plus, on sait que certains procédés thermiques, comme par exemple la pasteurisation ou le traitement UHT auquel est soumise une grande partie du lait commercial, entraînent une perte allant jusqu’à 7 % de vitamine B12, et l’ébullition jusqu’à 30 %.
En outre, une partie de la vitamine B12 contenue dans les aliments peut être sous forme d’analogues, ce qui complique la situation pour ce groupe de population. Il ne suffit donc pas de regarder uniquement la B12 dans les analyses (ni de se fier aux valeurs minimales des fourchettes actuelles des laboratoires). Il est vrai que les végétariens comme les non-végétariens peuvent présenter une carence en B12, mais chez les non-végétariens, la carence N’EST PAS d’origine alimentaire, car ils consomment bien la vitamine présente dans les aliments d’origine animale. Leur carence est due à diverses causes de malabsorption ou à une origine auto-immune, avec présence d’anticorps contre les cellules pariétales ou le facteur intrinsèque.
Autrement dit, la carence en B12 chez les végétariens est due à l’absence dans l’alimentation (ou à un apport insuffisant en cas de consommation trop faible) et à l’absence de supplémentation. Mais dans les autres groupes de population, les causes doivent être recherchées ailleurs, car ils consomment régulièrement cette vitamine via l’alimentation, mais quelque chose ne fonctionne pas (mauvaise absorption, absence des protéines de liaison nécessaires, pathologie ou infection interférant, production insuffisante d’acide chlorhydrique, etc.).
Passons maintenant à un résumé des causes de carence en B12 non liées à l’alimentation :
Dans la classification des carences, on trouve le déficit avéré, le subclinique, le masqué, l’asymptomatique et le fonctionnel.
5.2 PHASES PROGRESSIVES D’UNE CARENCE EN B12
5.3 SYMPTÔMES D’UNE CARENCE EN VITAMINE B12
Peuvent apparaître :
Il est important de rappeler que les femmes enceintes suivant une alimentation végétarienne (avec quelques produits animaux comme le lait et/ou les œufs) ou totalement végétalienne doivent se supplémenter et veiller à avoir un statut adéquat durant la grossesse et l’allaitement, MÊME si elles sont asymptomatiques. Bien entendu, la supplémentation ne doit pas se limiter à la grossesse, mais être maintenue dans la durée.
Les symptômes d’une carence chez le nourrisson sont très graves. Parmi eux : atrophie cérébrale, convulsions, anémie sévère, pancytopénie, atteinte de la gaine de myéline et séquelles post-traitement sur le développement cognitif et psychomoteur. En outre, la mesure de la B12 dans une analyse sanguine n’est pas un indicateur fiable, car elle peut être surestimée, et les valeurs de référence en laboratoire sont obsolètes depuis longtemps.
De très nombreux cas cliniques ont été documentés, présentant une grande variété de symptômes et de combinaisons, avec des réponses généralement bonnes au traitement, mais parfois avec des conséquences très graves en cas de prise en charge tardive : pancytopénie, défaillance organique, perte de vision partielle ou permanente, infarctus, et décès.
Les amateurs de cas cliniques apprécieront sûrement leur lecture. Bien qu’ils soient malheureusement tristes (et en espérant le meilleur rétablissement pour chacun d’eux), la variété des symptômes, leur incertitude d’apparition, et la manière dont chaque personne est affectée sont fascinantes.
Ralph Carmel, l’un des scientifiques modernes ayant le plus étudié la B12, nous rapporte dans une de ses études :
REMARQUE : Une carence N’ÉQUIVAUT PAS à une symptomatologie (il peut exister une carence asymptomatique temporaire), et l’apparition des symptômes est variable et propre à chaque individu.
5.4. ANALYSE ET VALEURS DE RÉFÉRENCE
Une analyse qui ne prend en compte que la B12 sérique est incomplète.
Plages de référence en laboratoire des principaux marqueurs impliqués (peuvent varier selon le laboratoire) :
1. VITAMINE B12, INTRODUCTION ET SOURCES DIÉTÉTIQUES
- 1.1 VITAMINE B12, HISTOIRE, DÉCOUVERTE ET PRODUCTION
- 1.2. FONCTIONS DE LA VITAMINE B12
- 1.3 FORMES PHYSIOLOGIQUES ET NON PHYSIOLOGIQUES DE LA VITAMINE B12
- 1.4. SOURCES DIÉTÉTIQUES DE LA VITAMINE B12
- 1.5. LE PROBLÈME DES ANALOGUES DE LA VITAMINE B12
2. BIOCHIMIE DE LA VITAMINE B12
3. MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
- 3.1. MÉTABOLISME, TRANSPORT ET STOCKAGE DE LA VITAMINE B12
- 3.2 ABSORPTION ET DIFFÉRENCES ENTRE DOSES PHYSIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
- 3.3. HOMOCYSTÉINE ET ACIDE MÉTHYLMALONIQUE
4. CARENCE EN VITAMINE B12
- 4.1. POPULATION VÉGÉTARIENNE ESPAGNOLE : B12 ET ACIDE MÉTHYLMALONIQUE
- 4.2 APPORTS QUOTIDIENS RECOMMANDÉS "OFFICIELS" ET SUPPLÉMENTATION
- 4.3 VITAMINE B12 CHEZ LES OVO-LACTO-VÉGÉTARIENS
5. SYMPTÔMES ET DIAGNOSTIC D’UNE CARENCE EN VITAMINE B12
- 5.1. CARENCE EN VITAMINE B12
- 5.2 PHASES PROGRESSIVES D’UNE CARENCE EN B12
- 5.3 SYMPTÔMES D’UNE CARENCE EN VITAMINE B12
- 5.4. ANALYSES ET VALEURS DE RÉFÉRENCE
- 5.5 NIVEAUX TRÈS ÉLEVÉS DE VITAMINE B12
6. VITAMINE B12, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
- 6.1 VITAMINE B12 PENDANT LA GROSSESSE ET L’ALLAITEMENT
- 6.2 VITAMINE B12 CHEZ LES MÈRES ET LES ENFANTS
7. SUPPLÉMENTATION EN VITAMINE B12
- 7.1 FORMES DE VITAMINE B12 DANS LES SUPPLÉMENTS : CYANO, HYDROXO, MÉTHYL
- 7.2. SUPPLÉMENTATION ORALE VS PARENTÉRALE
- 7.3 RÉACTIONS INDÉSIRABLES
- 7.4 PROTOCOLES DE RÉCUPÉRATION
- 7.5 POURCENTAGES ABSORBÉS ET RETENUS SELON LES DOSES ET VOIES
8. BIBLIOGRAPHIE
1. VITAMINE B12, INTRODUCTION ET SOURCES DIÉTÉTIQUES
1.1 VITAMINE B12, HISTOIRE, DÉCOUVERTE ET PRODUCTION
La vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble appartenant à la famille des vitamines du groupe B, essentielle à une érythropoïèse correcte, à la synthèse de l’ADN et au maintien du système nerveux, entre autres fonctions. Dans la littérature scientifique, elle est également connue sous le nom de cobalamine. La vitamine B12 est une cobalamine, formée par 4 anneaux pyrroliques (structure tétrapyrrolique) qui forment un noyau corrine autour d’un atome central de cobalt. On dit qu’elle a une structure corrinoïde et, comme on le verra plus loin, d’autres structures corrinoïdes présentes dans la nature (par exemple, celles qui servent de facteurs de croissance bactériens) peuvent apparaître dans une analyse de B12 sérique, sans pour autant être des formes actives, ce qui entraîne certaines limites.
Cette vitamine fut un véritable mystère au XIXe siècle. Le docteur Addison observa, vers le milieu du siècle, un tableau clinique qu’il nomma anémie d’Addison, et que d’autres médecins commencèrent à associer à des problèmes gastriques. En 1872, Biermer la baptisa anémie pernicieuse. Les premières expériences animales menées par Whipple dans les années 1920, sur les enzymes hépatiques, les maladies du foie et l’hémoglobine, démontrèrent que la consommation de foie et de ses extraits améliorait les cas d’anémie classique, ce qui ouvrit une voie de recherche pour l’anémie pernicieuse, encore un grand mystère. Minot s’intéressa de près aux travaux de Whipple, ainsi qu’à la possibilité d’une diétothérapie consistant à consommer de grandes quantités de foie chaque jour, ce qui s’avéra être un succès.
William B. Castle fit une découverte importante : le facteur intrinsèque, et évoqua l’existence d’un facteur extrinsèque qui devait s’y associer ; on découvrit par la suite que ce facteur extrinsèque était en réalité la vitamine B12. On observa que les patients souffrant d’anémie pernicieuse amélioraient leur état avec la consommation de foie, puis avec l’administration d’extraits concentrés issus de foies animaux, qui furent utilisés pendant des années comme traitement de référence, jusqu’à ce qu’on identifie la vitamine B12 comme l’élément actif responsable de ces effets, ce qui permit de développer sa synthèse isolée, réalisée vers le milieu du XXe siècle.
| RÉSUMÉ DES POINTS CLÉS DANS LA DÉCOUVERTE DE LA VITAMINE B12 JUSQU’À SA SYNTHÈSE EN LABORATOIRE |
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Le docteur Addison commence à étudier une étrange maladie grave et mortelle : l’anémie d’Addison. Biermer en 1872 : nomme l’anémie pernicieuse, suspectée d’être liée à des troubles gastriques. George Whipple expérimente sur des animaux : amélioration de l’anémie par ingestion de foie. Cela ouvre une voie de recherche sur l’AP, exploitée par Minot, qui confirme l’utilité du foie pour la traiter. William Bosworth Castle : découverte du facteur intrinsèque et hypothèse d’un facteur extrinsèque. George Minot, William Murphy et George Whipple : le facteur extrinsèque ou “facteur anti-AP” est utilisé comme traitement de l’anémie pernicieuse : Prix Nobel (1934). Mary Shaw Shorb et Karl August Folkers : identification du facteur extrinsèque = vitamine B12. Dorothy Hodgkin : détermine la structure chimique ; Prix Nobel (1964). Ancien traitement : ingestion de grandes quantités de foie (environ 500 g/jour) et jus de foie. Un extrait plus puissant et injectable fut mis au point à la fin des années 1920. Par la suite : synthèse isolée en laboratoire à partir de micro-organismes. |
C’est pourquoi, sur la base de ces faits et de sa présence hépatique fréquente, elle est souvent associée à une origine animale. Et ce n’est pas incorrect. La vitamine B12 se trouve dans les aliments d’origine animale (sauf le miel), en quantités variables selon la provenance (type d’animal et partie consommée ; le foie étant l’organe principal de stockage, comme nous l’avons vu).
En réalité, si l’on approfondit davantage, son origine première est bactérienne (ce qui permet aujourd’hui sa production en laboratoire). Les animaux doivent obtenir un apport suffisant pour garantir sa présence, soit via une ingestion physiologique normale (c’est-à-dire, en mangeant d’autres animaux et leurs organes — applicable aux carnivores), soit en consommant des aliments provenant d’environnements riches en bactéries productrices. Il existe quelques exceptions : les ruminants peuvent la produire dans leur second estomac grâce à leur microbiote, à condition d’un apport alimentaire en cobalt (précurseur micronutritionnel), ou les poissons peuvent la produire grâce à leur microbiote en consommant du phytoplancton ou d’autres poissons.
Chez les animaux totalement éloignés des environnements naturels et utilisés en élevage intensif, l’apport est réalisé par supplémentation : aliments enrichis ou injections (méthode la plus courante en raison des conditions d’élevage en stabulation ; également utilisée à titre préventif chez les animaux en semi-liberté). Le nom « cobalamine » vient du noyau corrine-cobalt qui la compose, et ce sont les cristaux de cobalt qui lui donnent sa couleur rouge particulière. La biosynthèse microbienne de la vitamine B12 suit des voies aérobies ou anaérobies. Elle se produit chez les bactéries et les archées. La production industrielle repose sur la fermentation microbienne. Voici quelques-unes des bactéries les plus utilisées pour produire la B12 :
- Aérobies : Pseudomonas denitrificans, Rhodobacter capsulatus, Rhodobacter sphaeroides, Sinorhizobium meliloti
- Anaérobies : Bacillus megaterium, Propionibacterium shermanii, Salmonella typhimurium
La première souche bactérienne utilisée pour sa synthèse fut Lactobacillus lactis Doner, bien qu’on sache aujourd’hui que d’autres bactéries comme Pseudomonas denitrificans et Propionibacterium shermanii soient également utilisées en laboratoire pour la production de suppléments.
La population végane ne peut obtenir cette vitamine que par des compléments ou des aliments enrichis. Son apport est essentiel et vital à toutes les étapes de la vie. Les apports marginaux hypothétiques issus du sol, d’aliments sales, de fumier / excréments ou d’eaux de certains fleuves ou contaminées sont une absurdité, bien que certains groupes les aient présentés comme des alternatives “intéressantes” à la supplémentation (nous en reparlerons plus loin).
Certains mammifères herbivores produisent leur propre B12 bactérienne et peuvent la réabsorber ; cela a fait croire que les humains pourraient aussi le faire simplement parce qu’ils sont des mammifères. Mais bien que cette synthèse existe dans certaines zones de l’intestin, elle ne peut être absorbée car elle se produit trop loin de l’iléon. De plus, dans de nombreux cas chez ces animaux et selon les conditions, la production endogène peut ne pas suffire, d’où une supplémentation systématique pour éviter les carences et optimiser les niveaux.
On croit également que les algues, champignons ou produits fermentés contiennent de la B12 en abondance, mais il s’agit en réalité d’analogues inactifs qui peuvent fausser une analyse et perturber le métabolisme de la B12 active. (Note : dans certains cas très spécifiques et dans certaines conditions, certaines algues ou champignons peuvent contenir de petites fractions actives, mais en quantités trop faibles pour être utiles ou viables, et il peut y avoir encore des analogues.)
Par ailleurs, les personnes ovo-lacto-végétariennes n’atteignent souvent pas les recommandations de consommation, et il est recommandé, par précaution, de se supplémenter, car les quantités théoriques à consommer de certains aliments ne sont généralement pas respectées (et même si elles le sont, cela ne garantit pas un bon statut en B12 pour diverses raisons).
Et ce n’est pas seulement la quantité totale qui importe : le moment et la répartition sont aussi déterminants, car il existe une chrononutrition spécifique. (Il ne s’agit pas de la même absorption si l’on mange 6 œufs d’un coup ou répartis en deux ou trois repas espacés ; la quantité théorique est identique, mais l’absorption varie.) Il faut également prendre en compte les aspects digestifs, génétiques et individuels (nous n’absorbons, ne stockons et ne retenons pas tous la B12 de la même manière). On peut utiliser des heuristiques ou des métriques approximatives pour la population générale, mais la réponse finale dépendra toujours de la physiologie individuelle.
La vitamine B12 est une vitamine extrêmement complexe et très étudiée ; de nombreuses recherches lui sont encore consacrées aujourd’hui.
1.2. FONCTIONS DE LA VITAMINE B12
- Synthèse et maturation des globules rouges : ce processus peut conduire à une anémie en cas de carence, en raison d’une hématopoïèse inefficace.
- Synthèse de l’ADN pendant la division cellulaire : il s’agit d’un processus qui exige de la rapidité pour garantir une duplication correcte de l’ADN ; en cas de déficit en B12, en B9 ou des deux, les cellules ne parviennent pas à dupliquer correctement leur ADN, ce qui entraîne un retard de la division cellulaire. Cela perturbe le processus, bloquant la cellule dans la phase de croissance et l’empêchant d’entrer en mitose. La cellule continue de croître sans se diviser correctement, ce qui donne lieu à la formation de mégaloblastes dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Les mégaloblastes sont des cellules sanguines géantes, d’une taille anormalement élevée (d’où le préfixe megalo). Les blasts, l’autre partie du mot, sont des cellules immatures présentes dans la moelle osseuse, encore non développées et sans fonction. En conditions normales, une fois matures, elles se transforment en globules rouges ou blancs. En cas de carence en B12 mais avec un apport suffisant en vitamine B9, il peut ne pas y avoir de mégaloblastose (car on contourne ainsi le piège des folates), ce qui complique son diagnostic.
- Maintien du système nerveux / myéline : la myéline est une substance protectrice qui entoure les axones de certaines neurones, formant une gaine qui permet la transmission des impulsions nerveuses entre le cerveau et la moelle épinière. La B12 participe à la préservation de la gaine de myéline. Une carence de cette vitamine provoque une altération de la maturation des précurseurs myéloïdes et affaiblit ou détériore la myéline à cause de l’augmentation des niveaux d’acide méthylmalonique.
- Synthèse des lipides neuronaux et production de neurotransmetteurs : l’augmentation de l’acide méthylmalonique mentionnée précédemment empêche la stabilisation correcte de la myéline, en raison de la formation d’acides gras anormaux, conséquence de la carence en Succinyl-CoA.
- Synthèse de la méthionine, des protéines et des acides aminés.
- Méthylation dans le cycle de la méthionine des phospholipides, protéines, myéline, catécholamines, créatine, carnitine, ADN, ARN.
1.3. FORMES PHYSIOLOGIQUES ET NON PHYSIOLOGIQUES DE LA VITAMINE B12
On peut diviser les différentes formes sous lesquelles on trouve la vitamine B12 en deux groupes :
Formes physiologiques, qui fonctionnent comme coenzymes dans les réactions métaboliques :
- 5-Désoxyadénosylcobalamine : forme de B12 stockée dans le foie. C’est la forme prédominante dans tous les tissus, également présente dans les mitochondries cellulaires.
- Méthylcobalamine : forme présente dans le plasma. Une petite partie est également retrouvée dans les cellules.
- Cyanocobalamine : forme la plus courante pour la supplémentation (orale, sublinguale et injectable). Elle se transforme en forme physiologique après métabolisation.
- Hydroxocobalamine : fréquemment utilisée par voie injectable.
Autres formes : aquocobalamine, nitritocobalamine.
Toutes ces formes sont des composés chimiques aux structures moléculaires similaires, chimiquement liées, qui ont une fonction vitaminique. Il s’agit de différentes représentations de la vitamine.
1.4. SOURCES DIÉTÉTIQUES DE LA VITAMINE B12
Seuls les produits d’origine animale sont des sources fiables de B12. Parmi les produits végétaux, seuls ceux qui sont enrichis (c’est-à-dire auxquels on a ajouté de la B12) en contiennent. Par exemple : les céréales « de petit-déjeuner » ou certaines boissons végétales et yaourts au soja enrichis en B12.
Chez les personnes végétariennes, on recommande souvent de consommer des produits enrichis pour obtenir la B12. Il faut noter que ces produits sont généralement transformés, souvent riches en sucres, ce qui est à considérer si cette voie est utilisée, car il n’est pas très cohérent d’obtenir une vitamine essentielle à partir de produits transformés.
De plus, cela peut être contraignant et peu pratique de devoir calculer combien de microgrammes sont consommés par portion, répartir les prises dans la journée pour optimiser l’absorption, permettre la libération de la saturation du facteur intrinsèque, etc.
1.5. LE PROBLÈME DES ANALOGUES DE LA VITAMINE B12
Les analogues de B12 sont des structures corrinoïdes contenant du cobalt mais sans l’activité vitaminique, car ils présentent des altérations dans le noyau corrine. Ils ont une faible affinité pour le facteur intrinsèque.
Problèmes posés par les analogues :
- Ils n’agissent pas comme de la B12 active.
- Ils ne peuvent pas être métabolisés en formes actives.
- Ils entrent en compétition avec la B12 active pour l’absorption, notamment parce que les structures corrinoïdes sont utilisées par les bactéries intestinales pour leur croissance.
- Ils peuvent fausser les analyses lors de la mesure de la B12 sérique.
La spiruline n’a pas démontré pouvoir résoudre des problèmes liés à la B12. Beaucoup de gens en consomment en pensant qu’elle contient de la vraie B12, alors qu’en réalité elle est riche en analogues. Ralph Carmel, l’un des principaux chercheurs sur la vitamine B12, a publié une étude en 1988 portant sur plusieurs sujets, suggérant que plus il y a d’analogues accumulés, plus le risque de symptômes neurologiques augmente. Cela pourrait expliquer pourquoi certains patients ne présentaient pas de symptômes neurologiques (du moins au moment de l’étude), mais souffraient tout de même d’anémie.
Il existe des analogues naturellement présents et circulants, en quantités variables selon les individus, ce qui est tout à fait normal. Certaines personnes ont plus d’analogues « de série », d’autres moins. D’autres aliments courants (d’origine animale ou végétale) peuvent aussi contenir de petites quantités d’analogues sans que cela pose problème.
2. BIOCHIMIE DE LA VITAMINE B12
2.1. FONCTIONS, RÉACTIONS MÉTABOLIQUES, IMPACT D’UNE DÉFICIENCE ET PIÈGE AUX FOLATES
La vitamine B12 possède de nombreuses fonctions. Elle agit également, comme bien des vitamines du complexe B, comme une coenzyme. Voici les plus importantes, ainsi que les conséquences d’un déficit :
Participe à deux réactions métaboliques très importantes :
- Conversion du méthylmalonyl‑CoA en succinyl‑CoA, dans les mitochondries cellulaires via la méthylmalonyl‑CoA mutase et l’adénosylcobalamine comme cofacteur. La méthylmalonyl‑CoA mutase est une enzyme dépendante de la B12.
L'méthylmalonyl‑CoA se forme à partir de la dégradation de certains acides aminés et acides gras.
Le succinyl‑CoA est un intermédiaire du cycle de Krebs, impliqué dans la production d’énergie.
En cas d’insuffisance en B12, le méthylmalonyl‑CoA s’accumule ; d’où l’élévation de l’acide méthylmalonique chez les sujets carencés. L’acide méthylmalonique est un sous-produit du métabolisme de l’acide propionique via la méthylmalonyl‑CoA mutase.
La conversion du méthylmalonyl‑CoA en succinyl‑CoA nécessite l’adénosylcobalamine comme cofacteur ; en cas de déficit, l’acide méthylmalonique s’accumule.
- Conversion de l’homocystéine en méthionine, dans le cytoplasme cellulaire via la méthionine synthase, enzyme qui nécessite la méthylcobalamine comme cofacteur, entraînant une accumulation d’homocystéine plasmatique en absence de B12. La méthionine est un acide aminé essentiel, composant des protéines, et sert de précurseur à l’adénosylméthionine dans la synthèse des protéines, de la créatine et des neurotransmetteurs.
Résumé du circuit de base (seulement la partie de l'homocystéine à la méthionine ; nous explorerons un parcours étendu plus tard) :
La conversion de l'homocystéine en méthionine se produit dans le cytoplasme de la cellule et implique la méthylcobalamine et le méthyl-THF comme cofacteurs. Il existe une synergie entre le métabolisme des vitamines B12 et B9 dans la synthèse de l'ADN.
Si ce processus échoue, l'homocystéine s'accumule et le piège du folate se produit, entraînant une baisse des niveaux de folate.
(Ce piège peut parfois être contourné en consommant de grandes quantités de folate ou en prenant directement des suppléments d'acide folique, mais cela n'empêche PAS les niveaux de B12 de rester bas, ce qui peut entraîner des conséquences à long terme).
Cette conversion implique également les folates, avec le méthyl‑tétrahydrofolate (Méthyl‑THF), forme la plus biodisponible du folate, comme cofacteur.
Mais... en cas de déficit en B12, le Méthyl‑THF s’accumule (« piégé ») et ne peut être reconverti en THF, ce qui déclenche le fameux « piège aux folates ». Cela impacte également la synthèse correcte de l’ADN et conduit à une anémie mégaloblastique (à ne pas confondre avec l’anémie ferriprive).
Attention : se supplémenter en folate, ou avoir un régime riche en folates, “évite” ou “masque” ce mécanisme de piège aux folates, sans pour autant corriger la carence en B12 ni l’accumulation d’homocystéine. Même si l’homocystéine peut apparaître légèrement réduite à l’analyse à cause de l’effet folates, elle reste un excellent indicateur des problèmes liés à la B12.
Le “sauvetage du piège aux folates” (ou absence de piège folatique) ne se produit pas systématiquement, mais c’est très courant. La supplémentation en acide folique peut effectivement éviter ce mécanisme ; pour une alimentation riche en folates, cela dépend de plusieurs facteurs, mais c’est plus fréquent qu’on ne le croit.
Si le piège aux folates est évité, on peut ne pas observer d’anémie due à la carence en B12. Bien que séduisant, ce résultat n’est pas positif : en phase précoce (et même prolongée), il peut ne pas y avoir de signes hématologiques ni d’anémie mégaloblastique, mais des complications tardives plus graves surviennent. De plus, plus l’anémie est évitée, plus les problèmes neuropsychiatriques sont susceptibles d’apparaître, à un moment incertain. Des symptômes vagues (fatigue générale, douleurs musculaires, fatigue au réveil…) peuvent se manifester tôt et être attribués à d’autres causes.
Rappel : l’absence d’anémie mégaloblastique ne signifie pas forcément une absence de problèmes liés à la B12. Des problèmes peuvent survenir avec le temps. Quand la carence devient sévère, l’anémie peut apparaître maintenant ou plus tard, ou ne pas se manifester du tout. C’est pourquoi la recherche d’anémie mégaloblastique seule n’est pas suffisante pour écarter une carence en B12 : souvent elle n’est pas présente au début, ou elle survient plus tard.
Idéalement, un problème de B12 devrait toujours se manifester par une anémie mégaloblastique : symptômes précoces, détection facile en analyse... mais ce n’est pas toujours le cas.
Voici la description du piège aux folates par le document « Interrelation de la vitamine B12 et de l’acide folique », du Dr Bernardo Condado Arenas, qui explique ce tableau clinique :
« En absence de vitamine B12, le folate ne peut pas être recyclé. Et sans folate, aucune étape du cycle ne peut être menée à bien. Ainsi, la carence de l’un ou l’autre bloque le circuit. La carence en vitamine B12 dans la réduction de la synthèse de l'ADN est expliquée par la "théorie du piégeage du folate sous forme de méthyl‑tetrahydrofolate". (…) la méthionine synthase ne peut pas être activée et le folate reste sous forme de méthyl‑FH4, causant également une carence fonctionnelle en folate ; ce qui explique ainsi l’anémie mégaloblastique. » SOURCE : Interrelation de la Vitamine B12 et Acide Folique, Dr Bernardo Condado Arenas.
Comme précisé, le piège aux folates peut être contourné (par supplémentation ou régimes riches en folates). En contournant ce piège, on peut n’observer aucun signe d’anémie, mais des complications graves peuvent survenir ultérieurement. Et si une anémie liée à la B12 est présente, la prise d’acide folique la masquera, car on contourne le piège ! Mais attention : cela a de graves conséquences… Si une carence en B12 s’accompagne d’anémie, l’acide folique ne doit pas être pris, même si cela corrige temporairement l’anémie.
Souvent, l’acide folique est prescrit pour une anémie mégaloblastique ; cela peut être une erreur. Il est vrai que l’anémie peut être causée par une carence en folates, mais ces derniers peuvent être déficients à la suite d’un problème de B12. Dans ce cas, donner de l’acide folique ou du méthylfolate serait une erreur.
Explications supplémentaires :
- « Si vous prenez de l’acide folique au lieu de la cyanocobalamine, l’acide folique résoudra l’anémie mais pas les troubles neurologiques ». Source : Vademecum, notice d’OPTOVITE (injectable de B12)
- « L’administration d’acide folique chez des patients présentant une carence en cobalamine induit une amélioration hématologique, mais aggrave le tableau neurologique ». Source : de Paz R, Hernández‑Navarro F. [Management, prevention and control of megaloblastic anemia, secondary to folic acid deficiency]. Nutr Hosp. 2006
- Comme les plantes ne contiennent pas de vitamine B12, un régime strictement végétarien entraînera une carence en cobalamine, mais en raison d’un apport élevé en folates, les signes tendront à être plus neurologiques qu’hématologiques. Source : Ralph Gräsbeck, 2006.
Et même sans supplémentation, si l’on suit un régime riche en folates (fruits, légumes, légumineuses, fruits secs…), il est possible d’éviter le piège aux folates (même si ce n’est pas systématique, c’est fréquent).
Dans ce cas, aucun épisode d’anémie ne se produit (ou peut-être seulement des symptômes très légers ou passagers), mais cela ne signifie pas que la B12 soit correcte, ni que l’on évite des complications cliniques ultérieures (apparition incertaine sur le court ou moyen/long terme). On peut rester asymptomatique ou présenter des signes légers et diffus pendant longtemps, ou basculer vers une forme grave. Les délais d’apparition sont imprévisibles et les symptômes très variés.
En fait, les personnes avec des taux élevés de folates et faibles en B12 présentent souvent un déclin cognitif (piège aux folates détourné, absence ou faibles signes hématologiques, mais manifestations neuropsychologiques). - « Si vous prenez de l’acide folique au lieu de la cyanocobalamine, l’acide folique résoudra l’anémie mais pas les troubles neurologiques ». Source : Vademecum, notice d’OPTOVITE (injectable de B12)
À présent, résumons et commentons le circuit complet :
- Nous ingérons des protéines alimentaires et obtenons de la méthionine (MET), un acide aminé essentiel (non synthétisable en interne, doit être apporté par l’alimentation).
- La MET doit être convertie en homocystéine (HCY). Pour cela, intervient la MAT (Methionine Adenosyl Transferase), avec ATP et MET, formant SAM (S‑Adénosylméthionine). Puis SAM en SAH (S‑Adénosylhomocystéine), puis finalement l’homocystéine.
- Une grande partie de l’homocystéine doit être recyclée en méthionine. C’est ici que la B12 (sous forme méthylcobalamine), le Méthyl‑THF et la méthionine synthase entrent en jeu pour acheminer vers la méthionine.
- Nous ne voulons pas de problèmes majeurs : il faut que tout fonctionne correctement, avec suffisamment de B12 pour activer la méthionine synthase, et du Méthyl‑THF converti en THF (tétrahydrofolate) pour assurer une synthèse ADN correcte.
- Supposons une insuffisance en B12 : l’homocystéine s’accumulera anormalement, la méthionine synthase ne fonctionnera pas, et le piège aux folates pourra se produire (le Méthyl‑THF ne se convertira pas correctement en THF). Ce dérèglement entraîne des anomalies dans la division cellulaire et la synthèse de l’ADN, menant à des processus mégaloblastiques avec anémie. MAIS rappelez-vous que ce piège aux folates peut être évité dans certains cas (par supplémentation en acide folique, ou par un régime riche en folates), ce qui prévient les symptômes d’anémie ou les rend légers. On peut vivre asymptomatique pendant ce temps, mais la B12 reste basse, la méthionine synthase dysfonctionnelle, l’homocystéine accumulée, et plus on masque l’anémie, plus les complications neurologiques futures peuvent être sévères.
- L’homocystéine peut aussi donner de la cystéine (le terme « homo‑cystéine » dérive de « homologue de la cystéine »). Cela commence par la formation de cystathionine via la CBS (Cystathionine Beta Synthase), avec la vitamine B6 comme cofacteur, à partir de l’homocystéine et de la sérine (acide aminé impliqué dans la synthèse des purines et précurseur de la glycine). On produit aussi de l’alpha‑céto‑butyrate (ou acide alpha‑céto‑butyrique), produit de la dégradation de la cystathionine, qui participe à la formation du succinyl‑CoA.
- Finalement, la cystathionine se transforme en cystéine. D’où le lien étroit entre cystéine et méthionine.
- À partir de la cystéine, on obtient également taurine et glutathion.
- Le glutathion est un puissant antioxydant, jouant un rôle crucial dans la protection cellulaire.
- Ce circuit inclut la synthèse de l’ADN, des protéines, des phospholipides, de la myéline, des catécholamines, de la carnitine, de la créatine… Une défaillance représente un risque majeur, avec des conséquences possibles sur le plan énergétique, neurologique, psychiatrique et cardiovasculaire.
MTHFR (Méthyl-Tétrahydrofolate Réductase) : il s’agit d’une enzyme impliquée dans le métabolisme des folates. Elle catalyse la conversion du méthylène-tétrahydrofolate (ou 5,10-M-THF) en méthyl-tétrahydrofolate (M-THF). Le M-THF, rappelons-le, est un cofacteur indispensable pour dégrader l’homocystéine et permettre sa transformation correcte en méthionine. Lorsque nous consommons des aliments, nous obtenons du THF, qui doit être transformé en M-THF pour remplir correctement ses fonctions et jouer son rôle de cofacteur dans tout ce que nous avons décrit. Si la MTHFR est défaillante ou ne peut pas assurer cette conversion, cela entraîne un problème lié aux folates. Ce dysfonctionnement est souvent d’origine génétique. En cas de suspicion, une analyse des mutations peut être demandée (les plus fréquentes sont C677T et A1298C).
3. MÉTABOLISME DE LA VITAMINE B12
3.1. MÉTABOLISME, TRANSPORT ET STOCKAGE DE LA VITAMINE B12
La B12 alimentaire contenue dans les aliments est liée à des protéines, desquelles elle sera libérée dans l’estomac grâce à la pepsine et à l’acidité de l’acide chlorhydrique sécrété.
Une fois libérée des protéines alimentaires, la B12 se lie à l’haptocorrine salivaire, une protéine de liaison (également appelée protéine R ou cobalophiline), sécrétée par les glandes salivaires et qui se fixe à la cobalamine dans l’estomac. La cobalamine a une grande affinité pour cette protéine, formant avec elle un complexe qui se déplace jusqu’au duodénum.
Une fois arrivée dans le duodénum, la B12 est libérée de la protéine R grâce à l’action des protéases et du bicarbonate pancréatique, qui rompent le complexe formé initialement, libérant ainsi la B12.
Cette vitamine B12 va alors se lier au facteur intrinsèque, aussi appelé facteur intrinsèque de Castle, en l’honneur du scientifique William Castle, que nous avons déjà mentionné et qui a réalisé des travaux importants sur le sujet. Le facteur intrinsèque (FI) est une glycoprotéine sécrétée par les cellules pariétales de la muqueuse gastrique. Sa fonction est de se lier à la vitamine B12 une fois celle-ci libérée des protéines R, lui conférant ainsi une résistance face aux protéases gastriques et pancréatiques. Ce complexe B12 + facteur intrinsèque est connu sous le nom de complexe de Castle. Le facteur intrinsèque a une capacité maximale de liaison et il se sature aux alentours de 1,5 à 2 μg de vitamine B12 ingérée (si l’on consomme plus que cette quantité, l’absorption diminue, et de plus en plus à mesure que la dose augmente).
Dans l’iléon terminal, le complexe B12 + facteur intrinsèque est absorbé grâce à des récepteurs spécifiques, qui sont justement ceux qui limitent l’absorption lors d’apports alimentaires physiologiques. À ce stade, la cobalamine est libérée et le facteur intrinsèque est dégradé dans les lysosomes (organites cellulaires contenant des enzymes hydrolytiques et protéolytiques).
Si rien n’a dysfonctionné jusqu’ici, la B12 est arrivée saine et sauve à sa première étape ; mais il lui reste encore un trajet important à effectuer grâce à des transporteurs spécifiques (que l’on peut imaginer comme des "voitures") jusqu’à sa destination finale.
La B12 libre se lie à certaines protéines de transport présentes dans le plasma : les haptocorrines, aussi appelées cobalophilines ou transcobalamines, parmi lesquelles on distingue la transcobalamine I, II et III.
Il existe un débat concernant les transcobalamines I et III : certains estiment que l’on devrait parler uniquement de la transcobalamine I, ou tout simplement de l’haptocorrine. Ces haptocorrines transportent bien la B12, mais ne la délivrent pas aux cellules ; elles ont une grande affinité pour les analogues inactifs de la B12, et on pense qu’elles pourraient ainsi jouer un rôle dans leur élimination, ainsi que d’autres fonctions encore mal connues (notamment le transport de la B12 de stockage).
La transcobalamine II est la "voiture" principale, parfois appelée simplement transcobalamine (TC ou TC2 selon les textes). C’est le transporteur le plus important, car il est responsable du transport actif de la vitamine, et transporte environ 20 % de la B12 circulante (les 80 % restants sont liés à l’haptocorrine, mais restent inactifs).
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Vitamine B12 et ses protéines de liaison dans le plasma humain. Seule la fraction liée à l'HoloTC est délivrée aux cellules et est donc active. Graphique basé sur un échantillon avec une vitamine B12 totale de 300 pmol/L et un taux de transcobalamine de 1000 pmol/L. Transcobalamine totale (TC) = 1000 pmol/L Dont : HoloTC = 100 pmol/L ApoTC = 900 pmol/L Haptocorrine totale (HC) = 450 pmol/L Dont : B12HC = 200 pmol/L AnaHC = 200 pmol/L ApoHC = 50 pmol/L |
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B12 totale = 300 pmol/L B12HC : B12 liée à l'haptocorrine ApoTC : Apotranscobalamine AnaHC : Analogues de la B12 liés à l'haptocorrine ApoHC : Apohaptocorrine Source : Adapté de Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility, 2011 |
De nombreuses cellules peuvent sécréter de la TC, qui se combine avec la B12 libre dans les cellules de l’iléon pour former l’holotranscobalamine (holoTC). Celle-ci entre dans la circulation porte et est responsable de délivrer la vitamine aux cellules, puisqu’elle transporte la fraction fonctionnelle pouvant être absorbée par les tissus. Elle est rapidement libérée dans les cellules par endocytose (processus d’incorporation de molécules dans les cellules) via des récepteurs spécifiques.
Autrement dit, la transcobalamine-2 (le transporteur) chargée de B12 est l’holo-TC... La cobalamine est finalement métabolisée en méthylcobalamine et désoxyadénosylcobalamine. Elle entre dans le plasma sous forme de méthylcobalamine et s’accumule en réserve dans le foie sous forme de désoxyadénosylcobalamine. Environ 50 % (ou plus, selon la littérature consultée et les individus) de la vitamine B12 est stockée dans le foie, avec une concentration approximative de 1 μg par gramme de tissu hépatique. On en trouve aussi en grande quantité dans les reins. On en trouve également dans les muscles. Dans la plupart des tissus, la B12 ne s’accumule pas mais est recyclée via un mécanisme de transport actif.
Les réserves varient entre 1 et 6 mg chez l’adulte en bonne santé (pouvant même dépasser ce seuil supérieur), la moyenne se situant généralement entre 2 et 3 mg. Plus les réserves sont importantes, plus les pertes journalières normales le seront aussi, et inversement : moins il y a de cobalamines dans le pool, moins la B12 sera éliminée, ce qui peut refléter une adaptation métabolique en cas de réserves faibles. Autrement dit, la physiologie du stockage de la B12 fonctionne ainsi : si l’organisme a de grandes réserves, il considère qu’il en a suffisamment et en perd davantage ; si les réserves sont faibles, le corps tentera d’économiser au maximum (même si une perte continue existe, il essaie de résister).
On estime qu’un pool corporel inférieur à 300 μg est le seuil à partir duquel apparaissent les signes de carence. Cependant, des dysfonctionnements peuvent exister même au-delà de ce seuil.
Une petite partie de la B12 stockée est continuellement sécrétée dans la bile. Parmi cette fraction, entre 50 % et 80 % suit à nouveau le processus décrit (détachement des protéines R, liaison au FI) et est réabsorbée, tandis que le reste est éliminé dans les selles avec les autres analogues corrinoïdes. Ce processus est connu sous le nom de circulation entérohépatique, ce qui explique pourquoi une carence due à une absence d’apport alimentaire peut mettre des années à se manifester si les réserves sont suffisantes, même sans apport externe, car on part généralement d’un pool élevé avec des pertes très faibles si le mécanisme de réabsorption fonctionne à son efficacité maximale.
La quantité de cobalamines stockée, le bon fonctionnement de la circulation entérohépatique, et la capacité de l’organisme à compenser les pertes varient considérablement d’un individu à l’autre. Tout le monde ne perd pas de la même manière ni au même rythme. Et tout le monde ne part pas avec les mêmes niveaux de réserve.
Plus le pool initial est élevé, et plus la personne est efficace dans le recyclage et la conservation des cobalamines, plus la carence prendra de temps à apparaître. Cela explique pourquoi certains cas se manifestent en quelques mois, alors que d'autres peuvent mettre plusieurs années. Cela explique également pourquoi certaines personnes disent ne jamais avoir souffert de carence malgré plusieurs années de régime végétarien strict sans supplémentation. Il faut être vigilant à ce sujet.
S’il y a un apport alimentaire ou par supplémentation et aucun dysfonctionnement dans la voie de transport-absorption-excrétion, les pertes sont compensées. En revanche, en cas d’absence de facteur intrinsèque ou de sécrétion limitée, la B12 n’est pas réabsorbée dans la circulation entérohépatique et est excrétée, ce qui entraîne une carence plus rapide (le circuit de recyclage entérohépatique étant défaillant). Il en va de même si l’apport alimentaire est insuffisant, auquel cas la circulation entérohépatique ne suffira plus.
Les selles sont la principale voie de perte. Parmi la B12 excrétée, on trouve : – la fraction sécrétée dans la bile non réabsorbée, – la B12 non absorbée des aliments, – celle synthétisée dans le côlon par les micro-organismes (qui ne peut pas être absorbée, car elle ne passe pas par l’iléon). Dans les selles, on constate aussi qu’environ 98 % de la B12 excrétée sont des analogues de cobalamine, en raison de la conversion de la cobalamine en analogues par les micro-organismes du côlon.
L’autre voie d’élimination est urinaire, généralement négligeable sauf en cas de saturation des protéines de transport dans le sang ou d’ingestion de fortes doses via supplémentation. Grâce à ce réservoir utilisé efficacement par la circulation entérohépatique, une carence due à l’absence d’apport en B12 peut mettre du temps à apparaître, si les réserves sont suffisantes au moment où cesse l’apport. Mais... combien de temps cela prend-il ? C’est indéterminé et cela dépend de chaque individu, de ses réserves initiales, de leur gestion, et de l’efficacité de sa circulation entérohépatique. On estime généralement un délai de 3 à 4 ans, avec des cas plus courts ou plus longs selon les sujets.
3.2 ABSORPTION ET DIFFÉRENCES ENTRE DOSES PHYSIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES
Le pourcentage d’absorption diminue à mesure que la dose augmente.
« Plus la dose est élevée, moins elle est absorbée »
À faibles ou moyennes doses, également appelées doses physiologiques – celles que l’on apporte par l’alimentation (y compris, dans ce contexte, la B12 provenant d’aliments enrichis ou de suppléments à très faibles doses) –, l’absorption dépend du facteur intrinsèque sécrété et des récepteurs intestinaux du complexe de Castle, qui régulent ce processus. Il existe un mécanisme d’absorption saturable qui, dans des conditions normales, atteint sa limite autour de 1,5 à 2 μg par repas. Si cette quantité est dépassée en une seule prise, l’absorption devient alors dépendante de mécanismes passifs et diffus, bien moins efficaces.
Règle simple : toute dose apportée en une seule prise, via l’alimentation, qui dépasse la capacité de saturation du facteur intrinsèque, sera très mal absorbée. Et si l’on ne produit pas de facteur intrinsèque, imaginez le résultat... On estime qu’un délai de 4 à 6 heures est nécessaire pour récupérer pleinement la capacité de saturation, permettant ainsi une nouvelle prise avec la même efficacité d’absorption que la précédente.
Quelle quantité absorbons-nous ? Dans des conditions idéales, si la sécrétion de facteur intrinsèque est adéquate, on absorbe environ 50 % de la B12 apportée par repas. L’EFSA, dans son dernier consensus, recommande par principe de précaution de considérer une absorption moyenne estimée à 40 %, en raison des nombreux facteurs pouvant l’influencer.
Pour chaque prise de 1 μg de B12, on absorberait environ 40 à 50 % de celle-ci. Mais rappelons que plus la dose augmente, moins elle est absorbée, que le mécanisme est saturable, et qu’un temps de récupération est nécessaire pour retrouver son efficacité maximale. C’est pourquoi certains auteurs préfèrent adopter une approche prudente, éviter de surestimer l’absorption, et tenir compte du fait que tous les aliments n’ont pas le même taux d’absorption : plus un aliment est riche en B12, moins on en absorbe proportionnellement...
Au-delà des faibles doses, lorsqu’on opte pour des protocoles à base de macrodoses hebdomadaires ou de doses de recharge, il est nécessaire d’apporter de grandes quantités de B12 pour s’assurer d’absorber une fraction petite mais suffisante, même si cela implique que la majorité du supplément sera éliminée, étant donné la faible efficacité d’absorption par cette voie, qui n’est pas dépendante du facteur intrinsèque. C’est ce que l’on appelle les macrodoses ou doses pharmacologiques, qui ne peuvent être apportées que par supplémentation.
C’est pour cette raison qu’au début du XXe siècle, lorsqu’on a découvert que la consommation de foie améliorait l’état des patients atteints d’anémie pernicieuse, ceux-ci devaient en manger de très grandes quantités pour obtenir un effet pharmacologique.
Dans ces cas, l’absorption estimée est, au mieux, d’environ 1 à 2 % de la dose ingérée, mais il n’est pas rare qu’elle soit inférieure, pouvant atteindre 0,5 %, selon la taille de la dose, les réserves antérieures, et d’autres facteurs et conditions propres à chaque individu.
Avec ce type de macrodoses ou de doses pharmacologiques, l’excédent est excrété par les urines, car il n’a pas pu se lier au facteur intrinsèque, ni être entièrement capté par la transcobalamine, ayant dépassé la capacité de liaison des protéines de transport dans le sang, en raison de doses très élevées. Ces doses élevées sont toutefois nécessaires pour garantir une certaine absorption, selon les objectifs thérapeutiques visés.
Les macrodoses de vitamine B12 peuvent être absorbées même en l’absence de facteur intrinsèque ou d’acide chlorhydrique, car elles n’en dépendent pas. C’est pourquoi elles constituent une stratégie valide pour le maintien ou le rechargement en cas de conditions où cette protéine protectrice n’est plus sécrétée, comme dans les gastrectomies, l’achlorhydrie, etc.
| Type de dose | Où on la trouve | Dépendante du facteur intrinsèque | % d'absorption | Saturation du mécanisme d'absorption |
|---|---|---|---|---|
| Dose physiologique | Aliments d'origine animale. Ce groupe peut aussi inclure les aliments enrichis et les suppléments à faible dose* | Oui | 40–50 % |
Mécanisme normal (FI) : 1,5–2,0 µg, au-delà de cette quantité, le mécanisme devient passif. La capacité de saturation se régénère toutes les 4–6 heures. |
| Doses pharmacologiques | Suppléments à forte dose | Non | 0,5–2 % |
Mécanisme passif : inefficace. C’est pourquoi des doses très élevées sont utilisées. Règle générale : « plus on en prend, moins on en absorbe ». |
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Les données sont estimées à partir d'une supplémentation orale (et non parentérale). *Supplémentation à faible dose : même avec de faibles doses (par exemple 5 µg, ou les 2,4 µg typiques de nombreux multivitamines), la capacité de saturation est dépassée. Une partie de la dose sera donc absorbée passivement. |
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Combien de temps durent les réserves ? De quelques mois à plusieurs années. Cela dépend de plusieurs facteurs :
- Réserves initiales.
- Quantité de facteur intrinsèque (FI) sécrété.
- Efficacité individuelle du cycle entéro-hépatique.
- Capacité à maintenir un pool élevé de cobalamines plus longtemps.
- Tolérance et gestion de réserves faibles.
- Présence ou non de troubles gastriques ou de malabsorption.
- Médication concomitante (metformine, oméprazole... interfèrent).
- Adaptations métaboliques possibles et phénotypes avec bonne régulation.
- Apports marginaux dans des zones du tiers monde (eaux contaminées, manque d’hygiène...).
3.3. HOMOCYSTÉINE ET ACIDE MÉTHYLMALONIQUE
Comme nous l’avons vu, en cas d’anémie due à une carence en B12, les taux d’homocystéine et d’acide méthylmalonique sont élevés, tandis que dans une carence en B9 (également cause d’anémie mégaloblastique), seul le taux d’homocystéine est élevé dans le plasma.
Homocystéine
L’homocystéine est un homologue de l’acide aminé cystéine, issu de divers processus métaboliques, et provient du métabolisme normal de la méthionine. La cystéine dépend donc de la méthionine (acide aminé essentiel), car elle n’est produite que s’il y a suffisamment de méthionine ; un déficit en méthionine entraîne une moindre synthèse endogène de cystéine.
Le recyclage d’une grande partie de l’homocystéine en méthionine est indispensable, et si ce processus ne se fait pas correctement, l’homocystéine s’accumule dans le sang. Ce processus fait intervenir la B12, la B9 et la B6 (cette dernière dans une autre voie, transformant l’homocystéine en cystéine ; souvenons-nous du schéma avec les flèches vu précédemment). Une autre voie utilisant l’enzyme bétaïne permet également ce recyclage. Ainsi, pour simplifier, le métabolisme de la méthionine donne lieu à de l’homocystéine, dont une grande partie doit être retransformée en méthionine. Si ce processus échoue (par exemple par manque de B12, de B9 ou des deux), l’homocystéine s’accumule dans le sang.
Aujourd’hui, on connaît l’importance du marqueur qu’est l’homocystéine sérique, dont les niveaux élevés (hyperhomocystéinémie) sont associés à :
- Risque cardiovasculaire et athérosclérose.
- Maladies cérébrovasculaires.
- Lésions neuronales et maladies neurologiques : Alzheimer, Parkinson, démence.
- Artériopathie périphérique (durcissement des artères et réduction du flux sanguin).
- Sténose carotidienne (rétrécissement des artères carotides, qui alimentent le cerveau en sang).
- Complications pendant la grossesse (défauts du tube neural, fausses couches répétées, prééclampsie, retard de croissance intra-utérin).
- Risque accru d’ostéoporose.
De manière générale, elle n’apparaît pas dans les bilans sanguins standards. Le patient doit la demander expressément à son médecin si celui-ci ne l’inclut pas.
Un débat existe quant à savoir si c’est l’homocystéine elle-même qui cause ces problèmes ou si ce sont les facteurs sous-jacents qui entraînent son augmentation. Dans tous les cas, il existe des corrélations bien établies, avec un bon niveau de preuve (relation potentiellement causale), et qu’elle soit un facteur direct ou indirect, son élévation est un signal d’alerte à ne pas négliger.
Une homocystéine élevée n’implique pas forcément une carence en B12 ou B9. Il faut en évaluer le contexte. D’autres facteurs peuvent provoquer une hyperhomocystéinémie ou accroître son risque, notamment :
- Déficit en vitamine B6 (ou pyridoxine) : cette vitamine intervient aussi dans le métabolisme de la méthionine ainsi que dans la synthèse et la dégradation de l’homocystéine. Sa carence est rare. On la trouve dans les légumineuses, les fruits, les fruits secs, les céréales, les abats, la viande et le poisson.
- Troubles métaboliques.
- Hypothyroïdie.
- Sédentarité.
- Altération de la fonction rénale, car le rein joue un rôle clé dans le catabolisme de l’homocystéine.
- Maladies hépatiques graves, notamment alcooliques ou cirrhotiques, souvent associées à une carence en folates et à une baisse des enzymes impliquées dans le métabolisme de l’homocystéine.
- Médicaments pouvant altérer les niveaux de vitamines impliquées dans ce métabolisme : antiépileptiques, méthotrexate, théophylline, protoxyde d’azote.
- Supplémentation excessive en méthionine.
- Maladie d’Alzheimer.
- Maladies inflammatoires chroniques.
- Présence de néoplasies (bénignes ou malignes).
- VIH/SIDA.
- Transplantations d’organes.
- Stress oxydatif (déséquilibre cellulaire dû à un excès de radicaux libres et un manque d’antioxydants, pouvant causer des lésions tissulaires).
- Défauts génétiques.
- Présence d’oxystérols dans le sang (oxydes de cholestérol).
- Usage de drogues (y compris alcool et tabac).
- Facteurs génétiques, certains médicaments ou encore les carences déjà mentionnées en B9 et B6 (ce qui reste très rare chez les végétariens, sauf en cas de syndrome de malabsorption).
- Elle est généralement plus élevée chez les hommes, à la ménopause, et chez les personnes âgées.
On s’est demandé si donner les 3 vitamines qui réduisent l’homocystéine (B6+B9+B12, cofacteurs du métabolisme de la méthionine) pouvait réduire le risque cardiovasculaire global chez les personnes saines. Mais la réalité est que la prise prophylactique de ces trois vitamines, même si elle permet de baisser l’homocystéine, ne diminue pas le risque cardiovasculaire.
On sait aussi que l’homocystéine est souvent élevée dans les cas d’ostéoporose. Mais si l’on prend de la B12 et de l’acide folique et que l’on réduit ainsi l’homocystéine… est-ce que le risque de fracture diminue ? Encore une fois, la réponse est non. La réduction de l’homocystéine par les vitamines n’abaisse pas le risque déjà existant de fracture. Cependant, au moins un essai clinique (Clements et al.) suggère que si les niveaux de B12 sont bas, la supplémentation pourrait améliorer la densité minérale osseuse.
Un taux bas de vitamine B12 a récemment été associé à des cas de migraine chronique, et une homocystéine élevée, accompagnée de cofacteurs déficients et d’anomalies du gène MTHFR (qui permet le passage de THF à M-THF), a été liée à la migraine avec aura, à cause d’une synthèse défaillante de méthionine, menant à une accumulation d’homocystéine, elle-même génératrice d’espèces réactives de l’oxygène (causant un stress oxydatif).
Acide méthylmalonique
Dans la conversion du méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA, l’adénosylcobalamine joue un rôle fondamental en tant que cofacteur. Un défaut dans cette réaction survient lorsqu’il n’y a pas suffisamment de vitamine B12. Ce défaut entraîne un blocage de la conversion, ce qui conduit à une accumulation d’acide méthylmalonique (MMA), un produit du processus responsable des effets neurologiques qui peuvent commencer à apparaître à un moment donné. Il s’agit d’un autre marqueur important à prendre en compte dans une analyse. En fait, il est considéré comme le standard de référence dans les analyses, car c’est le plus spécifique et le plus fiable.
Important : Le MMA peut également être élevé en cas de problèmes rénaux. Chez les personnes âgées, on observe fréquemment un taux élevé d’acide méthylmalonique, soit parce que la B12 est moins bien absorbée (ce qui peut en être une des causes), soit parce qu’il n’existe pas nécessairement une carence en B12 en tant que telle, mais bien une altération de la fonction rénale ; c’est pourquoi il est important de vérifier le taux de filtration glomérulaire, car une altération de la fonction rénale ou une maladie rénale augmente le MMA, ce qu’il faut prendre en compte lors d’un dépistage basé sur le MMA.
4. DÉFICIENCE EN VITAMINE B12
4.1. POPULATION VÉGÉTARIENNE ESPAGNOLE : B12 ET ACIDE MÉTHYLMALONIQUE
En 2018, la première étude a été menée pour évaluer le statut en B12 + acide méthylmalonique dans une population végétarienne espagnole.
L’échantillon était composé de 103 personnes de Madrid, environ 50 % de véganes et 50 % d’ovolactovégétariens. Un échantillon pas très grand, mais avec de bons critères d’inclusion en ce qui concerne les habitudes alimentaires (par exemple, il n’était pas permis de consommer occasionnellement de la viande ou du poisson, chose qui est autorisée dans d’autres études qui considèrent végétarienne toute personne qui le fait).
Plus de 75 % des participants ont présenté des valeurs basses d’acide méthylmalonique (le meilleur indicateur de carence en B12), ce qui indiquerait qu’ils se supplémentaient et n’étaient pas en danger (ou bien aussi qu’ils ne passaient pas encore suffisamment de temps sans supplémentation pour que le MMA augmente), mais chez 11 volontaires (5 OLV et 6 véganes), les niveaux ont dépassé le seuil établi, dont 10 avaient des niveaux plasmatiques de B12 « dans la norme », ce qui indiquerait un déficit subclinique malgré une B12 apparemment correcte dans l’analyse. De plus, 2 autres sujets avaient des niveaux plasmatiques de B12 faibles.
Le fait que dans le groupe des OLV apparaissent aussi des niveaux élevés de méthylmalonique montre, une fois de plus, qu’ils sont également dans une situation de risque potentiel, et que beaucoup d’entre eux ne se supplémentent pas et/ou pensent couvrir leurs besoins uniquement à partir des aliments.
D’un point de vue statistique, dans l’échantillon étudié, 1 personne sur 10 présentait une carence subclinique.
Les limites de l’étude sont la taille réduite de l’échantillon, l’absence d’information sur les doses de supplémentation utilisées (bien que la fréquence soit connue), l’inconnu quant à la durée de suivi d’un régime végétarien des participants, et le fait qu’il y avait beaucoup plus de consommateurs de suppléments (75 %) que de non-consommateurs ; ce dernier point pourrait indiquer une meilleure sensibilisation à la nécessité de se supplémenter. En effet, l’étude reconnaît que la grande majorité des personnes recrutées étaient conscientes de devoir se supplémenter.
Ajoutons un fait supplémentaire : il est possible que certains aient commencé à se supplémenter à ce moment-là, améliorant ainsi leur statut, car ils allaient participer à une étude et ont pris conscience à ce moment-là de la nécessité de se supplémenter pour éviter un résultat défavorable. Et ensuite : plus d’un parmi ceux qui ne se supplémentaient pas et qui ont obtenu des résultats normaux, bien qu’ils présentent un bon statut à ce moment précis, auront des problèmes à l’avenir.
4.2 APPORTS QUOTIDIENS RECOMMANDÉS « OFFICIELS » ET SUPPLÉMENTATION
Ils varient beaucoup selon la source consultée. Voyons deux tableaux : l’un basé sur la population espagnole (FESNAD) et l’autre généralement recommandé pour la population américaine mais également utilisé à l’échelle internationale (IOM).
| Âge | AJR (µg) |
| 0-6 mois | 0,4 |
| 7-12 mois | 0,5 |
| 1-3 ans | 0,7 |
| 4-5 ans | 1,1 |
| 6-9 ans | 1,2 |
| 10-13 ans | 1,8 |
| À partir de 14 ans | 2,0 |
| Grossesse | 2,2 |
| Allaitement | 2,6 |
| Adapté de : Apports Diététiques de Référence pour la Population Espagnole. FESNAD, 2010. | |
| Âge | AJR (µg) |
| 0-6 mois | 0,4 |
| 7-12 mois | 0,5 |
| 1-3 ans | 0,9 |
| 4-8 ans | 1,2 |
| 9-13 ans | 1,8 |
| À partir de 14 ans | 2,4 |
| Grossesse | 2,6 |
| Allaitement | 2,8 |
| Adapté de : Apports nutritionnels de référence pour la thiamine, la riboflavine, la niacine, la vitamine B6, le folate, la vitamine B12, l’acide pantothénique, la biotine et la choline (Institute of Medicine, IOM 1998). REMARQUE : Il s’agit de la position la plus classique et la plus souvent citée | |
Dans le document de révision et de positionnement de l’EFSA, une synthèse des recommandations des principales organisations internationales est faite, et finalement l’EFSA adopte des valeurs bien supérieures aux autres.
| Âge | AJR (µg) |
| 0-6 mois | Allaitement maternel |
| 7-11 mois | 1,5 |
| 1-3 ans | 1,5 |
| 4-6 ans | 1,5 |
| 11-14 ans | 3,5 |
| 7-10 ans | 2,5 |
| À partir de 15 ans | 4 |
| Grossesse | 4,5 |
| Allaitement | 5 |
| Adapté de : Scientific Opinion on Dietary Reference Values for Cobalamin (Vitamin B12) – EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. EFSA Journal 2015. | |
Les CDR / AJR / RDA ont toujours été sujettes à débat. En nutrition, il est fondamental de rappeler que l’ingestion n’est pas égale à l’absorption, et de nombreux facteurs influencent cette dernière ; tout le monde n’absorbe pas ni n’utilise les nutriments de la même manière. Dans le cas de la B12, les quantités ont été définies à l’origine pour prévenir l’anémie mégaloblastique, mais cela ne garantit pas forcément un bon statut pour tous, et chacun a une absorption différente, en plus de rythmes alimentaires différents.
Et… nous le répétons : l’anémie mégaloblastique n’est pas le seul symptôme. Le spectre est très large.
De plus... la quantité finale de B12 nécessaire pour compenser les pertes n’est pas la même pour tout le monde. Des études ont montré que certaines personnes peuvent avoir besoin de beaucoup plus de vitamine B12 que d'autres.
L'EFSA se positionne avec des quantités plus élevées. Pourquoi ? Par principe de précaution, après avoir examiné différentes études et pris en compte de nombreux facteurs, parmi lesquels la variabilité de l'absorption, les pertes quotidiennes et la réduction du taux d'absorption à des apports élevés.
De plus, ces valeurs proposées sont considérées comme un minimum ; ils suggèrent que c’est à partir de là qu’il faut commencer. Comme déjà mentionné, en fonction de la taille du pool de cobalamines, il y a plus ou moins de pertes qui doivent être compensées si l’on veut maintenir à peu près les mêmes réserves, et tout cela en tenant compte du pourcentage d’absorption :
Note : Certaines personnes peuvent avoir besoin de plus de 2000 mcg, entre 2500 et 3000 mcg, pour maintenir des niveaux adéquats de B12 et des taux d’homocystéine bas. Ce sont des questions individuelles de la pratique clinique, mais elles ne doivent pas être ignorées (ne nous limitons jamais aux tableaux standardisés).
Concernant la supplémentation pour les végétaliens/lacto-ovo-végétariens : le protocole hebdomadaire est souvent considéré comme plus pratique, et moins coûteux que le quotidien.
En outre, le protocole hebdomadaire fonctionne également en cas de malabsorption (qu’elle soit chronique ou ponctuelle ; bien que l’on utilise généralement la voie injectable dans certains cas chroniques).
Les protocoles quotidiens ne sont pas efficaces en cas de malabsorption, tout comme il ne suffit pas de couvrir l’apport en B12 par l’alimentation à base de produits animaux ou d’aliments enrichis.
Chez les personnes de plus de 65 ans, on observe qu’il est préférable d’utiliser des macrodoses quotidiennes. Chez les personnes âgées, il faut faire attention aux suppléments d’acide folique inutiles. Il n’existe pas beaucoup d’études à ce sujet, mais ce que l’on a pu constater, c’est que ceux qui présentaient une carence subclinique ne récupéraient pas tant qu’ils ne prenaient pas 500 μg par jour, ce qui suggère une dose de maintien possible (encore une fois, il s’agit d’une généralisation qui ne peut être appliquée à tous).
Si l’on veut voir un protocole de maintien simple et minimaliste (pour population adulte) :
Dosage quotidien par l’alimentation : via produits d’origine animale (non adapté aux végétariens), aliments enrichis, ou compléments à faibles doses.
- Entre 2 et 4 mcg (valeur FESNAD - valeur EFSA).
- Des recommandations récentes s’orientent davantage vers 4-5 mcg.
- Idéalement réparties en au moins deux prises séparées de 4 à 6 heures.
- Ce protocole ne convient pas aux personnes ayant une mauvaise absorption de la vitamine pour quelque raison que ce soit.
Avec supplément hebdomadaire, pour les personnes ne consommant pas de B12 alimentaire (végétaliens), ainsi que pour les lacto-ovo-végétariens ou personnes consommant très peu de produits d’origine animale.
Il conviendrait également aux personnes souffrant de malabsorption. (après évaluation clinique afin de déterminer dans chaque cas le meilleur protocole, la dose et la voie d’administration)
- 2000 mcg / semaine.
- Important : certaines personnes peuvent avoir besoin de 2500 à 3000 mcg / semaine.
- Entre 25 et 100 mcg / jour (en une seule prise). Des recommandations récentes parlent d’un apport allant jusqu’à 200-250 mcg par jour (en une seule prise).
- Si l'on répartit les prises, il faudrait réduire la dose à chaque prise. Mais cela est rarement pratiqué en réalité.
- Ce protocole n’est pas adapté aux personnes qui n’absorbent pas bien la vitamine, quelle qu’en soit la cause (il faut alors travailler avec des macrodoses).
Note 2 : le protocole quotidien avec supplément ou avec produit enrichi n’est pas adapté en cas de malabsorption, quelle qu’en soit la cause.
4.3 VITAMINE B12 CHEZ LES LACTO-OVO-VÉGÉTARIENS
Les lacto-ovo-végétariens devraient eux aussi se supplémenter à titre de complément et de précaution, car il est très probable qu’ils n’aient pas un apport adéquat tous les jours. Voici quelques exemples pour couvrir les besoins selon les valeurs de différents organismes de référence chez l’adulte (valeurs proposées par la FESNAD, l’IOM et l’EFSA)
| Aliment | µg de B12 pour 100g (1ère valeur BEDCA - 2e valeur USDA) |
Quantité approximative pour atteindre l'AJR de 2,0 µg (FESNAD 2010) | Quantité approximative pour atteindre l'AJR classique de 2,4 µg (IOM 1998) | Quantité approximative pour atteindre la valeur de l'EFSA de 4 µg (2015, considérée comme plus réaliste) |
|---|---|---|---|---|
| Lait entier | 0,3–0,4 | 3 verres et demi de 200 ml | 4 verres de 200 ml | 6 verres et demi de 200 ml |
| Yaourt nature | 0,3–0,4 | 5–6 yaourts de 125 g | 6–7 yaourts de 125 g | 10–11 yaourts de 125 g |
| Œuf dur | 1,1–1,2 | 3–4 œufs | 4 œufs | 6–7 œufs |
| Fromage frais / type Burgos | 0,6–0,9 | 225–325 g | 275–400 g | 450–650 g |
| Fromage Manchego / affiné | 1,5–1,7 | 120–130 g | 150–160 g | 240–250 g |
Rappel : Il serait idéal de répartir les prises en au moins deux moments dans la journée. Ce sont des valeurs théoriques ; il existe des différences entre individus.
Toutes ces données sont très théoriques, certains lacto-ovo-végétariens peuvent avoir besoin de consommer davantage.
Dans tous les cas, la prudence voudrait que l’on se supplémente. Si un LOV ne souhaite pas se supplémenter, il devra consommer une quantité relativement élevée de produits laitiers et/ou d’œufs, répartie en plusieurs prises au cours de la journée, et surveiller son statut de manière appropriée.
5. SYMPTÔMES ET DIAGNOSTIC DE LA CARENCE EN VITAMINE B12
5.1. CARENCE EN VITAMINE B12
Des niveaux faibles et insuffisants de vitamine B12 peuvent mener à une anémie mégaloblastique (il ne faut pas confondre anémie mégaloblastique et anémie pernicieuse ; toute anémie mégaloblastique n’est pas pernicieuse), et provoquer des symptômes neurologiques, psychiatriques, cardiovasculaires, gastro-intestinaux, dermatologiques…
Techniquement, le terme d’anémie pernicieuse fait référence à une carence en B12 due à une malabsorption provoquée par une gastrite atrophique, liée à un manque de facteur intrinsèque ou à des problèmes dans sa sécrétion dus à une atrophie de la muqueuse gastrique, à une attaque auto-immune contre le facteur intrinsèque et/ou à la destruction auto-immune des cellules pariétales sécrétrices (comme c’est le cas dans la gastrite atrophique, également d’origine auto-immune et responsable d’achlorhydrie, souvent associée à certaines maladies auto-immunes qui peuvent affecter la muqueuse gastrique).
À titre d’information supplémentaire, un tableau très courant : lorsqu’il existe une gastrite atrophique et une anémie pernicieuse qui en découle, on peut observer des problèmes d’absorption du fer, voire des anémies ferriprives occultes dues à des résultats faussés lors d’analyses à cause d’un dysfonctionnement du métabolisme du fer, avec des taux de fer sérique, ferritine et saturation de la transferrine élevés. Il faut noter que, si ce tableau se présente, ces marqueurs diminueront rapidement après traitement par B12, et devront être surveillés ; environ la moitié des patients atteints d’anémie pernicieuse avec carence en B12 ont présenté, après traitement de compensation, une anémie ferriprive précédemment masquée dans les analyses.
Une anémie mégaloblastique peut avoir pour origine une carence en B12, en B9 ou les deux. Étant donné que la B12 et la B9 partagent des fonctions interdépendantes, l’anémie et ses mécanismes sont identiques quelle que soit la vitamine en cause, à la différence que l’apparition de l’anémie est plus tardive en cas de déficit en B12.
Outre la caractéristique commune de toute anémie (diminution du nombre de globules rouges), l’anémie due à une carence en B12 présente un phénomène de macrocytose (augmentation de la taille des globules rouges ou érythrocytes) qui se manifeste par une croissance anormale des cellules sanguines (les fameux mégaloblastes), due à une absence de maturation du noyau et à une augmentation de la masse et de la maturation cytoplasmique. C’est pourquoi on parle d’une anémie mégaloblastique comme d’une anémie macrocytaire. À noter qu’il peut également exister des processus mégaloblastiques qui ne s’accompagnent pas d’anémie.
Une des caractéristiques, comme nous l'avons vu, est l'augmentation de la taille des érythrocytes, ce qui se refléterait dans une analyse de sang par la mesure du VGM (volume globulaire moyen). Toutefois, rappelons-le encore une fois : s’il y a une carence en B12 mais un apport élevé en folates par des compléments ou des sources alimentaires, le VGM peut ne pas être altéré, le « piège à folates » étant atténué par le rétablissement d’un équilibre plus ou moins adéquat en folates, ce qui peut empêcher l’alerte dans une analyse de base. Ce qui s’accumulerait malgré tout, c’est l’homocystéine, un marqueur qui n’apparaît pas dans une analyse standard et doit être demandé expressément (bien qu’en cas de prise d’acide folique, il puisse être quelque peu régulé à la baisse). Le MMA (acide méthylmalonique) est encore plus spécifique (considéré comme le "gold standard" analytique pour le déficit en B12).
Ce tableau décrit est fréquent dans certains cas chez les sujets véganes, car il y a généralement une consommation adéquate et souvent élevée de folates grâce à leur alimentation, ce qui permet d’éviter le piège à folates dans de nombreux cas. Par conséquent, le fait de voir un VGM dans la norme et un compte correct d’érythrocytes dans une analyse ne signifie pas qu’il n’y a pas de risque de développer une symptomatologie non hématologique propre à la carence en B12, même si l’anémie mégaloblastique ne se manifeste pas (ou peut se manifester de manière légère ou très légère). De plus, l’analyse de la B12 sérique peut afficher une valeur dans la norme, alors qu’il existe une carence tissulaire.
Il y a donc des cas où un déficit en B12 peut survenir sans anémie, sans mégaloblastose et sans symptôme initial si l’apport en folates est élevé, ce qui complique davantage un diagnostic précoce et peut aggraver les symptômes, car ceux-ci (souvent graves) pourraient apparaître plus tard de manière soudaine, le déficit ayant été masqué jusqu’à ce moment. En fait, on observe une corrélation : moins il y a de symptômes hématologiques, plus les symptômes neurologiques sont graves.
Il existe des situations où la symptomatologie et les lésions neurologiques apparaissent sans anémie préalable. La façon de procéder pour écarter un masquage est de ne pas seulement examiner la B12 et les marqueurs d’anémie, mais de déterminer au minimum les niveaux d’homocystéine, et plus précisément si possible ceux d’acide méthylmalonique. Chez la population ovo-lacto-végétarienne, le risque de déficit est également élevé, car bien qu’ils consomment des produits d’origine animale comme les produits laitiers ou les œufs, ils ne couvrent pas en général la consommation minimale quotidienne, qui est élevée et devrait idéalement être répartie en plusieurs prises. De plus, on sait que certains procédés thermiques, comme par exemple la pasteurisation ou le traitement UHT auquel est soumise une grande partie du lait commercial, entraînent une perte allant jusqu’à 7 % de vitamine B12, et l’ébullition jusqu’à 30 %.
En outre, une partie de la vitamine B12 contenue dans les aliments peut être sous forme d’analogues, ce qui complique la situation pour ce groupe de population. Il ne suffit donc pas de regarder uniquement la B12 dans les analyses (ni de se fier aux valeurs minimales des fourchettes actuelles des laboratoires). Il est vrai que les végétariens comme les non-végétariens peuvent présenter une carence en B12, mais chez les non-végétariens, la carence N’EST PAS d’origine alimentaire, car ils consomment bien la vitamine présente dans les aliments d’origine animale. Leur carence est due à diverses causes de malabsorption ou à une origine auto-immune, avec présence d’anticorps contre les cellules pariétales ou le facteur intrinsèque.
Autrement dit, la carence en B12 chez les végétariens est due à l’absence dans l’alimentation (ou à un apport insuffisant en cas de consommation trop faible) et à l’absence de supplémentation. Mais dans les autres groupes de population, les causes doivent être recherchées ailleurs, car ils consomment régulièrement cette vitamine via l’alimentation, mais quelque chose ne fonctionne pas (mauvaise absorption, absence des protéines de liaison nécessaires, pathologie ou infection interférant, production insuffisante d’acide chlorhydrique, etc.).
Passons maintenant à un résumé des causes de carence en B12 non liées à l’alimentation :
- Gastrite atrophique, où l’atrophie des parois de la muqueuse gastrique empêche la production de facteur intrinsèque, provoquant une anémie pernicieuse.
- Faible production ou absence de facteur intrinsèque.
- Présence d’anticorps contre le facteur intrinsèque.
- Maladies auto-immunes souvent associées à l’anémie pernicieuse ou à divers troubles digestifs qui affecteraient son absorption : diabète de type 1, vitiligo, maladie d’Addison, hypothyroïdie de Hashimoto, hyperthyroïdie (maladie de Basedow), hypoparathyroïdie, lupus érythémateux systémique, etc. En fait, l’anémie pernicieuse / gastrite atrophique est parfois une maladie auto-immune secondaire dans le cadre de maladies auto-immunes primaires.
- Maladie cœliaque.
- Maladie de Crohn, pouvant endommager la muqueuse gastrique.
- Résection gastrique.
- Résection de l’iléon.
- Autres problèmes au niveau de l’iléon.
- Insuffisance pancréatique.
- Hypochlorhydrie, achlorhydrie (production faible ou nulle d’acide chlorhydrique).
- Achyli (absence de pepsine dans le suc gastrique et d’acide chlorhydrique).
- Drogues et malabsorption iléale associée à leur usage.
- Alcoolisme.
- Parasitoses.
- Prolifération bactérienne dans l’intestin grêle (SIBO).
- Certaines infections (par exemple Giardia ou Helicobacter pylori, qui peuvent compromettre l’absorption au niveau de l’iléon par compétition).
- Syndrome de Zollinger-Ellison.
- Défauts au niveau de la lumière intestinale.
- Médicaments parmi lesquels on retrouve : oméprazole et autres inhibiteurs de la pompe à protons, metformine, cholestyramine, azathioprine, néomycine, colchicine, chimiothérapies et contraceptifs oraux.
- Anémie pernicieuse infantile d’origine génétique héréditaire.
- Déficits congénitaux spécifiques dans le métabolisme des cobalamines et/ou dans leurs transporteurs.
- Problèmes avec les transporteurs de B12 ou les protéines de liaison associées à la vitamine.
- Le grand âge est associé à un risque accru. Les personnes de plus de 65 ans présentent une prévalence de carence de 15 % due à une hypoabsorption causée par une atrophie gastrique. On soupçonne qu’elle est souvent liée à une infection par Helicobacter pylori. Le dépistage par le MMA, en particulier chez les personnes âgées, doit toujours être interprété en tenant compte du taux de filtration glomérulaire pour écarter un problème rénal.
Dans la classification des carences, on trouve le déficit avéré, le subclinique, le masqué, l’asymptomatique et le fonctionnel.
5.2 PHASES PROGRESSIVES D’UNE CARENCE EN B12
| Stade | Marqueur | Nom de la phase | Interprétation |
|---|---|---|---|
| I | HTCII | Épuisement sérique | Réserves sanguines et cellulaires avec faible teneur en HTCII |
| II | HC | Épuisement cellulaire | Faible concentration de HC et de globules rouges |
| III | HCY/MMA | Carence biochimique | Déséquilibre fonctionnel avec Hcy et MMA élevés |
| IV | MCV/Hb | Carence clinique | Signes cliniques, VGM et CCM élevés, Hb faible |
|
Adapté de : Rizzo G, Laganà AS, Rapisarda AM, La Ferrera GM, Buscema M, Rossetti P, Nigro A, Muscia V, Valenti G, Sapia F,
Saripietro G, Zigarelli M, Vitale SG. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients.
2016 Nov 29;8(12) Et de : Herbert V. Staging vitamin B-12 (cobalamin) status in vegetarians. Am J Clin Nutr. 1994 May;59(5 Suppl):1213S-1222S. |
|||
|
Remarque : Rappelons que la phase IV peut ne pas se manifester dans l’anémie mégaloblastique si le piège au folate est contourné. Nomenclature : HTCII : Holotranscobalamine II (HoloTC) HC : Haptocorrines HCY : Homocystéine MMA : Acide méthylmalonique MCV : Volume globulaire moyen (VGM) MCH : Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCM) Hb : Hémoglobine |
|||
5.3 SYMPTÔMES D’UNE CARENCE EN VITAMINE B12
Peuvent apparaître :
- Anémie avec mégaloblastose (nous rappelons encore une fois… ce n’est pas systématique, ni forcément précoce).
- Fatigue, fatigue extrême, se réveiller très fatigué.
- Anxiété.
- Insomnie.
- Vision floue.
- Diverses douleurs (fréquemment au cou, épaules et visage).
- Anorexie.
- Glossite.
- Paresthésie.
- Ataxie.
- Dysfonctionnement neurologique : neuropathie, myélopathie, troubles neuropsychiatriques.
- Mauvaise concentration, troubles cognitifs, perte de mémoire à court terme, absences mentales, esprit embrumé.
- Symptômes mentaux comme changements de personnalité, irritabilité, troubles de la mémoire, esprit confus, dépression, démence, psychose avec hallucinations et paranoïa, perte de jugement, comportements agressifs, discours incohérents, troubles obsessionnels compulsifs.
- Dégénérescence combinée subaiguë.
- Phénomène de Lhermitte : sensation de courant électrique parcourant la colonne vertébrale et les membres. Souvent associé à une dégénérescence combinée subaiguë.
- Lésions démyélinisantes.
- Tachycardies, arythmies, athérosclérose, collapsus.
- Problèmes intestinaux, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, incontinence urinaire.
- Baisse de la libido.
- Dysfonction érectile. Moindre qualité du sperme.
- Hyperpigmentation de la peau et des ongles, changements au niveau des cheveux et des ongles, cheveux blancs précoces et autres symptômes dermatologiques. Cas rares après traitement injectable : rosacée, acné.
- Chez l’enfant, symptômes neuromusculaires, atrophie cérébrale (également observée chez l’adulte), troubles du développement cognitif.
- Folie mégaloblastique (schizophrénie paranoïde).
- Lésions du nerf optique.
- Hyposmie, anosmie.
- Tableaux neurologiques et psychiatriques très variés.
- Changements au niveau des cheveux et des ongles.
- Cheveux blancs prématurés.
- Hyperpigmentation.
- Glossite.
- Vitiligo.
- Également des problèmes dermatologiques lors du rebond post-traitement : acné, rosacée… (très rares).
Il est important de rappeler que les femmes enceintes suivant une alimentation végétarienne (avec quelques produits animaux comme le lait et/ou les œufs) ou totalement végétalienne doivent se supplémenter et veiller à avoir un statut adéquat durant la grossesse et l’allaitement, MÊME si elles sont asymptomatiques. Bien entendu, la supplémentation ne doit pas se limiter à la grossesse, mais être maintenue dans la durée.
Les symptômes d’une carence chez le nourrisson sont très graves. Parmi eux : atrophie cérébrale, convulsions, anémie sévère, pancytopénie, atteinte de la gaine de myéline et séquelles post-traitement sur le développement cognitif et psychomoteur. En outre, la mesure de la B12 dans une analyse sanguine n’est pas un indicateur fiable, car elle peut être surestimée, et les valeurs de référence en laboratoire sont obsolètes depuis longtemps.
De très nombreux cas cliniques ont été documentés, présentant une grande variété de symptômes et de combinaisons, avec des réponses généralement bonnes au traitement, mais parfois avec des conséquences très graves en cas de prise en charge tardive : pancytopénie, défaillance organique, perte de vision partielle ou permanente, infarctus, et décès.
Les amateurs de cas cliniques apprécieront sûrement leur lecture. Bien qu’ils soient malheureusement tristes (et en espérant le meilleur rétablissement pour chacun d’eux), la variété des symptômes, leur incertitude d’apparition, et la manière dont chaque personne est affectée sont fascinantes.
Ralph Carmel, l’un des scientifiques modernes ayant le plus étudié la B12, nous rapporte dans une de ses études :
- « La majorité des carences nouvellement identifiées sont de nature subclinique, avec un impact incertain sur la santé. »
- « La prévalence a augmenté en incluant des personnes ayant des niveaux "normaux" de B12, dont certains sont pourtant carencés. »
- « L’enrichissement de certains aliments en acide folique suscite des inquiétudes quant aux éventuelles conséquences neurologiques néfastes du folate chez les personnes atteintes d’une carence en B12 non diagnostiquée. »
| Pourcentage d’apparition des symptômes précoces et courants |
|
| POURCENTAGES ARRONDIS ET ADAPTÉS DE : A Kornic, Patricia & M J Harty, Margaret & Grant, Joshua. (2016). Influence of Treatment Parameters on Symptom Relief in Individuals with Vitamin B12 Deficiency. Annual Research & Review Biology. 11. 1-831711. 10.9734/ARRB/2016/31711. |
REMARQUE : Une carence N’ÉQUIVAUT PAS à une symptomatologie (il peut exister une carence asymptomatique temporaire), et l’apparition des symptômes est variable et propre à chaque individu.
5.4. ANALYSE ET VALEURS DE RÉFÉRENCE
Une analyse qui ne prend en compte que la B12 sérique est incomplète.
- Ne fait pas de distinction entre les analogues de la B12 active.
- Il existe des personnes qui, même avec de faibles niveaux réels, peuvent obtenir des résultats plus élevés que d'autres en raison de la présence d’un plus grand nombre d’analogues circulants (qu’ils soient exogènes ou dus à une prédisposition génétique à en avoir davantage).
- Certains laboratoires appliquent parfois des critères du type « inutile de mesurer le taux de B12 » simplement parce que le VGM et l’hémoglobine sont normaux, sans altérations à l’hémogramme, et considèrent qu’en l’absence d’anémie mégaloblastique installée, le taux de B12 est correct. Nous savons déjà qu’il s’agit d’une erreur importante.
- La B12 peut apparaître comme normale, mais si le mécanisme de transport n’est pas saturé, alors en cas de déficit alimentaire, la transcobalamine pourrait ne pas délivrer la vitamine aux tissus (carence tissulaire), tandis que les valeurs sanguines continueraient d’apparaître normales.
- L’homocystéine et l’acide méthylmalonique sont deux marqueurs cliniquement reconnus comme d’excellents indicateurs du statut en vitamine B12. Ils devraient être demandés (au moins l’homocystéine) pour mieux évaluer le statut et la sévérité d’une éventuelle carence. N’oublions pas qu’il peut aussi y avoir d’autres causes, comme nous l’avons vu, qui peuvent fausser les mesures d’homocystéine et d’acide méthylmalonique. Il faut donc replacer les choses dans leur contexte et évaluer chaque cas de manière spécifique et individualisée. Le MMA est un test coûteux et il n’est pas rare de faire face à un refus ou à des difficultés pour le faire réaliser. L’homocystéine peut également poser problème. En dernier recours, ces tests peuvent être faits en privé.
- Les plages de référence des laboratoires pour la B12 ne sont pas adéquates. Les sources les plus récentes recommandent des niveaux d’au moins 400 pg/ml, en plus d’un taux d’homocystéine normal.
- Il ne s’agit pas seulement du taux analytique, mais du statut fonctionnel physiologique propre à chaque individu. Certaines personnes peuvent ne présenter aucun symptôme avec 270 pg/mL, ou ne pas être encore en situation de carence réelle, tandis que d’autres manifesteront déjà certains symptômes.
Plages de référence en laboratoire des principaux marqueurs impliqués (peuvent varier selon le laboratoire) :
- B12 : 211-700 pg/ml, valeur variable selon les laboratoires (certains placent la limite inférieure à 187 pg/mL). Parfois la limite supérieure est un peu plus élevée.
Ces valeurs inférieures sont déjà considérées comme problématiques ; même au-delà, des problèmes peuvent apparaître, ou bien la personne peut rester asymptomatique mais avec une carence subclinique ou des troubles non reliés à un statut bas en B12, ou en phase préliminaire de troubles cliniques avérés, tout cela avec une forte probabilité de ne pas présenter d’anémie… donc… - Grande prudence avec les plages de référence de B12 en laboratoire, elles sont considérées comme dépassées et peu utiles. Les données les plus récentes suggèrent que la valeur minimale devrait être plus élevée ; certains auteurs estiment qu’en dessous de 300 pg/ml il y a déjà une carence modérée, subclinique, voire un niveau marginal. L’idéal serait d’avoir un taux d’au moins 400 pg/ml ou plus avec une homocystéine normale, ou au minimum 300 pg/mL (si l’on resserre beaucoup la marge à la baisse).
- Fait surprenant, il n’est pas rare qu’on dise à un patient que son taux de B12 est bon parce qu’il est à 195, car la limite inférieure est à 187. Ou qu’on lui dise qu’il n’est pas si mal s’il est à 170 alors que la limite est à 211. « Cela a été constaté de manière récurrente en clinique. De plus, il est incorrect de prescrire dans ce cas un complément avec seulement 2,4 mcg. Totalement insuffisant.
- Il existe des recommandations pour revoir les valeurs de référence en laboratoire à la lumière des données actuelles sur la B12.
Note : au Japon, les plages utilisées sont plus élevées pour ces raisons (500–1300 pg/ml), et parce qu’ils consomment plus d’analogues théoriques pris en compte dans les mesures.
Note : habituellement, les valeurs de laboratoire sont exprimées en pg/mL. Mais parfois, elles le sont en pmol/L, et non en pg/ml (important de toujours vérifier les unités). Ce sont les deux unités courantes (pg/ml étant la plus fréquente).
- L’équivalence de conversion est de 1 pmol/l = 1,35 pg/ml.
- Donc, pour convertir des pmol/mL en pg/mL, il faut multiplier par 1,35.
- Le site unitslab.com propose une calculatrice de conversion pour les valeurs habituelles de laboratoire, tant pour la B12 que pour de nombreux autres marqueurs.
Homocystéine : <10 µmol/litre. Certains laboratoires placent le seuil à 12, voire 15. Comme toujours, il y a des variations, mais cela donne une idée. Certaines propositions suggèrent un seuil légèrement supérieur pour les hommes, car leurs niveaux sont généralement un peu plus élevés que ceux des femmes. Il existe une forte corrélation entre la carence en B12 et l’hyperhomocystéinémie.
Acide méthylmalonique (MMA), le meilleur indicateur de carence en B12 :
- Dans le sang : 0,07 à 0,27 micromoles / L (certains laboratoires considèrent comme « normal » jusqu’à 0,50 micromol / L, mais la valeur critique est généralement fixée à partir de 0,30 micromol / L).
- Dans les urines : en dessous de <3,6 micromol/mol créatinine. Plage habituelle entre 0,5-3,6.
Valeurs de référence générales en laboratoire :
- VGM : 80–100 femtolitres.
- CCMH : 27–31 pg/cellule.
Autres particularités que l’on peut retrouver à l’analyse : lactate déshydrogénase (LDH) élevée en raison de la destruction des globules rouges, ferritine parfois augmentée, bilirubine, neutrophiles hypersegmentés et altérations morphologiques des hématies. Dans les cas graves, il peut également y avoir thrombopénie, leucopénie sévère ou pancytopénie.
5.5 VITAMINE B12 TRÈS ÉLEVÉE
Des niveaux anormalement élevés/très élevés de vitamine B12 ne doivent pas être négligés. Ils peuvent être dus à une carence fonctionnelle (niveaux très élevés mais avec une vitamine qui ne fonctionne pas correctement), à une sur-captation et/ou une sur-libération, pour diverses raisons.
Si des niveaux élevés de cobalamine sont détectés, certaines pathologies sous-jacentes doivent être exclues.
Lorsque la vitamine B12 est très élevée, cela est souvent causé par certaines pathologies ou par des troubles fonctionnels liés à des défauts dans la captation de la vitamine B12, conduisant à une sur-captation voire à une sur-libération. Un excès de supplémentation peut également, dans certains cas, en être la cause.
Quelques causes pouvant entraîner une B12 élevée dans une analyse et qui doivent être exclues :
- Maladies hépatiques en général, y compris l'hépatite aiguë et la cirrhose. On observe des niveaux élevés d’haptocorrines et réduits de TC en raison d’une moindre synthèse hépatique de ce transporteur.
- Présence d’anticorps attaquant la TC2, ou une TC2 dysfonctionnelle.
- Concentrations très élevées d’haptocorrines.
- Néoplasies hématologiques.
- Tumeurs.
- Maladies rénales, auto-immunes, hépatiques, broncho-pulmonaires, alcoolisme, infections.
- Possibilités bénignes : réserves très élevées et analogues circulants présents normalement dans le plasma de ce sujet spécifique (à évaluer et à distinguer d'autres situations réellement pathologiques).
Et voici la partie que beaucoup attendaient peut-être :
- L’usage indiscriminé de compléments peut effectivement conduire à des niveaux élevés de cobalamines. Consommer des compléments aux doses connues n’entraîne généralement pas une B12 très élevée. Cela peut améliorer le statut ou entraîner une augmentation significative, voire dépasser un peu les limites supérieures, sans que cela soit pathologique. En général, seuls les injectables ou les formes orales à fortes doses et prises de manière prolongée peuvent produire des niveaux circulants élevés, ou bien dans des cas exceptionnels de tendance à la sur-captation ou en cas de troubles hépatiques préexistants, etc. Il est également possible qu'une auto-immunité attaque la TC2 en cas de doses très élevées ou prolongées par voie injectable (en général sous forme d’hydroxycobalamine).
Andrès et al., dans un article que nous recommandons toujours à nos étudiants sur l’excès de cobalamines, indiquent que face à des niveaux très élevés de cobalamines, il faut exclure des carences fonctionnelles, examiner l’homocystéine et le MMA, et rechercher la cause : s’il existe une maladie inflammatoire, des troubles sanguins, des problèmes rénaux, une maladie hépatique, des néoplasies, ou d’autres situations pouvant expliquer cela, tout en considérant une autre possibilité : s’il y a eu une supplémentation antérieure, un excès de doses répétées, quelle dose, pendant combien de temps, etc.
6. VITAMINE B12, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
6.1 VITAMINE B12 PENDANT LA GROSSESSE ET L’ALLAITEMENT
Certaines organisations recommandent seulement une légère augmentation de l’apport alimentaire en B12, tandis que d’autres en recommandent un peu plus, ce qui entraîne des divergences. Il est nécessaire d’assurer une accumulation fœtale de 0,1–0,2 μg par jour ; c’est pourquoi certaines organisations recommandent d’ajouter 0,2 μg aux besoins quotidiens de la mère (mais ensuite, qui contrôle cela de façon mathématique via l’alimentation ? Et savons-nous exactement combien de B12 contient chaque aliment alors que les chiffres varient tant dans les tableaux, sans compter que l’absorption varie d’une personne à l’autre ?).
L’EFSA recommande d’ajouter au moins +0,5 μg (en considérant une absorption de 40 %) à sa recommandation pour les adultes de couvrir 4 μg ou plus. Chez les femmes allaitantes, on estime qu’environ 0,4 μg/jour sont sécrétés dans le lait maternel, bien que cela varie selon les groupes de population étudiés.
Il faut savoir que les nourrissons sont beaucoup plus susceptibles de souffrir rapidement d’une carence en cette vitamine, car ils ne disposent pas des réserves d’un adulte, et leur symptomatologie peut être très grave, voire persister même après traitement. Un déficit chez la mère peut entraîner des dommages neurologiques chez le fœtus.
Concernant les régimes végétariens : toute mère végétalienne ou végétarienne non supplémentée, ou toute mère qui, pour une autre raison, n’apporte pas suffisamment de B12 via son alimentation, ou présente des troubles d’absorption, doit impérativement se supplémenter (en cas de malabsorption, rappelons-le, des protocoles avec macrodoses sont nécessaires).
L’allaitement apporte de la vitamine B12 au nourrisson par le biais du lait maternel, à condition que les niveaux de la mère soient adéquats.
Pour les bébés en phase d’alimentation complémentaire et les jeunes enfants, on peut utiliser soit des gouttes, soit des comprimés oraux, à condition que ces derniers soient totalement écrasés jusqu’à être réduits en poudre, au moins jusqu’à l’âge de 3 ans, afin d’éviter tout risque d’étouffement.
Concernant la B12, le végétarisme et différentes situations, certains auteurs ont proposé divers tableaux et protocoles, basés sur les données et études publiées. Voici quelques tableaux adaptés de ceux publiés par Baroni :
MAINTIEN DE LA B12 POUR DIFFÉRENTS ÂGES Dose quotidienne unique Dose quotidienne multiple Dose hebdomadaire Femmes enceintes et allaitantes 50 µg** 2 µg × 3 1 000 µg × 2 fois Enfants de 6 mois à 3 ans 5 µg 1 µg × 2 250 µg × 2 fois* Enfants de 4 à 10 ans 25 µg 2 µg × 2 500 µg × 2 fois* Plus de 10 ans 50 µg 2 µg × 3 1 000 µg × 2 fois Adapté de : Baroni L, Goggi S, Battaglino R, et al. Vegan Nutrition for Mothers and Children: Practical Tools for Healthcare Providers. Nutrients. 2018;11(1):5. Publié le 20 décembre 2018. doi:10.3390/nu11010005
Étendu avec les données de : Recommandations du Comité de Nutrition et d’Allaitement Maternel de l’Association Espagnole de Pédiatrie sur les régimes végétariens. Susana Redecilla Ferreiro, Ana Moráis López, José Manuel Moreno Villares, au nom du Comité de Nutrition et d’Allaitement de l’AEP.* Les valeurs marquées d’un astérisque pour la dose hebdomadaire ont été complétées avec les données fournies par l’Association Espagnole de Pédiatrie, qui propose un tableau similaire. Baroni ne propose pas ces valeurs dans son texte.
** Pour la valeur marquée de deux astérisques (50 µg) pour la dose quotidienne unique chez les femmes enceintes et allaitantes, Baroni indique qu’une prise en deux fois (25+25) peut augmenter la biodisponibilité de la B12.
Adapté de : Baroni L, Goggi S, Battaglino R, et al. Vegan Nutrition for Mothers and Children: Practical Tools for Healthcare Providers. Nutrients. 2018;11(1):5. Published 2018 Dec 20. doi:10.3390/nu11010005
Complété avec les données de : Recommandations du Comité de Nutrition et d’Allaitement Maternel de l’Association Espagnole de Pédiatrie concernant les régimes végétariens. Susana Redecilla Ferreiro, Ana Moráis López, José Manuel Moreno Villares, représentant le Comité de Nutrition et d’Allaitement Maternel de l’AEP
* Les valeurs avec astérisque de la dose hebdomadaire ont été complétées avec les données fournies par l’Association Espagnole de Pédiatrie, qui propose un tableau similaire. Baroni ne propose pas ces valeurs dans son texte.
** Pour la valeur avec double astérisque de 50 μg de dose quotidienne unique pour les mères enceintes et allaitantes, Baroni précise que la diviser en deux prises (25+25) peut augmenter la biodisponibilité de la B12.
ALGORYTHME DU PROTOCOLE DE RÉCUPÉRATION DE LA B12 BASÉ SUR LES RÉSULTATS D'ANALYSES SANGUINES B12 < 75 pmol/L B12 entre 75 - 150 pmol/L B12 entre 150 - 220 pmol/L B12 entre 220 - 300 pmol/L Femmes enceintes et allaitantes 1000 µg/jour pendant 4 mois 1000 µg/jour pendant 3 mois 1000 µg/jour pendant 2 mois 1000 µg/jour pendant 1 mois Enfants de 6 mois à 3 ans 250 µg/jour
ou 3 doses quotidiennes de 10 µg pendant 4 mois250 µg/jour
ou 3 doses quotidiennes de 10 µg pendant 3 mois250 µg/jour
ou 3 doses quotidiennes de 10 µg pendant 2 mois250 µg/jour
ou 3 doses quotidiennes de 10 µg pendant 1 moisEnfants de 4 à 6 ans 500 µg 4 fois par semaine pendant 4 mois 500 µg 4 fois par semaine pendant 3 mois 500 µg 4 fois par semaine pendant 2 mois 500 µg 4 fois par semaine pendant 1 mois Enfants de 7 à 10 ans 500 µg 6 fois par semaine pendant 4 mois 500 µg 6 fois par semaine pendant 3 mois 500 µg 6 fois par semaine pendant 2 mois 500 µg 6 fois par semaine pendant 1 mois Enfants >11 ans 1000 µg/jour pendant 4 mois 1000 µg/jour pendant 3 mois 1000 µg/jour pendant 2 mois 1000 µg/jour pendant 1 mois Adapté de : Baroni L, Goggi S, Battaglino R, et al. Vegan Nutrition for Mothers and Children: Practical Tools for Healthcare Providers. Nutrients. 2018;11(1):5. Publié le 20 décembre 2018. doi:10.3390/nu11010005 Remarque : chaque cas doit être suivi individuellement et en fonction de la réponse/évolution du patient. Les auteurs reconnaissent qu’il n’existe pas de protocole exact, fermé ou de consensus.
Veuillez noter que les valeurs de ce tableau sont exprimées en pmol/L et non en pg/mL (pour convertir, multiplier par 1,35).
6.2 VITAMINE B12 CHEZ LES MÈRES ET LES ENFANTS
C’est un point clé, avec des fonctions extrêmement importantes et vitales. Chez les enfants, nous avons mentionné que la situation est encore plus complexe que chez les adultes. Ils peuvent souffrir de carences beaucoup plus précoces et sévères dès le départ, et il est largement documenté dans la littérature scientifique, à travers des cas rapportés, le désastre que peut représenter un problème de B12 chez les plus petits.
Parmi ces problèmes, on retrouve : troubles neurologiques, atrophie cérébrale, démyélinisation, retard du développement cognitif et de la croissance, retard mental, absence de réactions émotionnelles et communicatives, absence de sourire et d’envie de jouer, fatigue extrême, vomissements, tremblements et convulsions, troubles de la marche et de la coordination motrice, anémies mégaloblastiques sévères, thrombopénie, pancytopénie, pouvant aller jusqu’au coma, insuffisance respiratoire et mort. Sont également décrits : hypotonie, faiblesse musculaire, absence de réponse aux stimuli, retard dans le développement du langage, absence d’interaction sociale, mouvements involontaires, hyperpigmentation, hépatosplénomégalie, faible densité minérale osseuse. Tous ces symptômes sont documentés dans la littérature scientifique.
La probabilité que des symptômes résiduels subsistent après traitement est bien plus élevée que chez les adultes. Il semble qu’entre le quatrième et le dixième mois soit la période la plus courante d’apparition du tableau clinique, mais des cas ont également été rapportés avant, ainsi que chez des enfants plus âgés.
7. SUPPLÉMENTATION EN VITAMINE B12
7.1 FORMES DE VITAMINE B12 DANS LES COMPLÉMENTS : CYANO, HYDROXO, MÉTHYL
Concernant les différentes formes de B12, il est toujours conseillé de se supplémenter en cyanocobalamine, car c’est la forme la plus étudiée (et en même temps la moins chère, car elle est très facilement produite en laboratoire), en plus d’être très stable, résistante et moins photosensible.
Elle a une sécurité démontrée, et la quantité de cyanure qu’elle contient est faible.
La cyanocobalamine a parfois été critiquée comme étant une moins bonne source car elle doit être convertie en ses deux formes coenzymatiques (méthyl et adénosyl) avant de pouvoir être utilisée, mais en réalité, le corps peut convertir sans problème et efficacement la cyanocobalamine en méthylcobalamine et adénosylcobalamine.
Il est vrai que la forme méthylée peut avoir ses usages, sans aucun doute, et ce n’est pas une forme incorrecte ; il a également été mentionné qu’une fois absorbée, elle est mieux retenue ; mais on ne connaît pas précisément les doses à utiliser. Néanmoins, bien utilisée, ceux qui souhaitent prendre la forme méthylée directement peuvent le faire.
Bien que la forme injectée de méthylcobalamine soit la moins courante, certaines études récentes la considèrent comme une option dans certains cas, comme par exemple dans les premiers stades de la sclérose latérale amyotrophique, où une étude de Ryosuke et al. utilisait des injections de 50 mg par jour (ce qui représente des doses extrêmement élevées).
L’hydroxocobalamine, quant à elle, se trouve généralement sous forme injectable, bien que la cyanocobalamine injectable soit plus courante ; l’Optovite (cyanocobalamine) est le médicament le plus utilisé en Espagne à cet effet.
À faibles doses, de 1 μg à 25 μg, toutes les formes sont absorbées de manière équivalente. À doses élevées, la cyanocobalamine est mieux absorbée. La méthylcobalamine sous forme de complément est convertie très efficacement et sans difficulté en adénosylcobalamine. Il semble qu’une fois absorbée, elle soit mieux retenue, mais il faut aussi en consommer à des doses beaucoup plus élevées. Actuellement, les doses nécessaires ne sont pas bien connues et les aspects de son métabolisme sont encore mal compris, en plus d’être une forme moins stable.
- Seulement dans certains cas, la cyanocobalamine serait contre-indiquée :
- Les personnes atteintes de troubles rénaux ou d'insuffisance rénale ont des difficultés à éliminer le cyanure.
- Les personnes présentant des troubles du métabolisme du cyanure ou ayant été victimes d’un empoisonnement au cyanure.
- Fumeurs : ils excrètent davantage de cyanocobalamine, en raison de l'affinité de la cobalamine pour le cyanure (c’est pourquoi le tabagisme est un facteur de risque supplémentaire, affectant le métabolisme de la B12). La présence de cyanure dans l'organisme est accrue chez le fumeur. On sait également que l’administration d’hydroxocobalamine chez les personnes intoxiquées au cyanure permet de l’éliminer efficacement en se liant à la cobalamine. Cela nous amène à penser que si un grand fumeur consomme de l’hydroxocobalamine (forme alimentaire la plus courante), il peut excréter davantage de cyanocobalamine. Pour cette raison, il est conseillé d'utiliser la méthylcobalamine (certains ont suggéré une combinaison méthylcobalamine + cyanocobalamine). Néanmoins, il n’existe aucun consensus, seulement des hypothèses et des recommandations.
- Personnes ayant présenté des réactions indésirables aux suppléments de cyano- (même si cela concerne surtout les formes injectables plus que les orales), voire des cas rares où la rémission par voie injectable s'accompagne de symptômes neurologiques (dans ces cas, certains auteurs suggèrent d’utiliser de l’hydroxocobalamine, ou d’alterner hydroxo et cyano).
- Pathologies telles que l’amblyopie tabagique ou la maladie de Leber.
- Cas particuliers dans lesquels le professionnel de santé souhaite utiliser une autre forme pour diverses raisons ou circonstances.
Entre autres, Leene A. Alane et Carlos Rojas-Fernández passent en revue plusieurs études portant sur des groupes de patients présentant une carence en B12 pour diverses raisons (notamment régime alimentaire insuffisant, gastrite atrophique, résection de l’iléon ou prise de médicaments), dont certains recevaient de la B12 par voie orale et d’autres par voie parentérale (toujours à fortes doses pharmacologiques, allant de 500 μg à 2000 μg minimum).
Il apparaît même que, dans un cas, la supplémentation orale à haute dose est, au minimum, aussi efficace que la voie parentérale. Les auteurs avancent – sur la base d’une étude – qu’elle pourrait même être supérieure en phase d’entretien, car les taux d’acide méthylmalonique, bien que toujours élevés juste au-dessus de la limite supérieure, ont diminué plus lentement dans le groupe ayant reçu des injections intramusculaires. Cela représenterait aussi une économie significative, les suppléments oraux à base de cyanocobalamine étant bien moins coûteux que les préparations injectables.
Il est mentionné que les patients préfèrent généralement la prise orale pour des raisons de confort et d’adhérence au traitement. En cas de supplémentation orale, il ne semble pas y avoir de différence entre la voie sublinguale et l’ingestion classique. Amir Sharabi et al. ont comparé la voie sublinguale à la voie orale (avalée) avec une dose de 500 μg.
Cependant, bien qu'il existe des études démontrant l'efficacité de la supplémentation orale à haute dose en présence de symptômes, dans les cas graves avec atteinte neurologique, l'administration parentérale de B12 est recommandée jusqu’à disparition des symptômes et retour à des niveaux normaux. Par la suite, un passage à la supplémentation orale d'entretien peut être envisagé si le patient le souhaite, selon son confort, et toujours en tenant compte de ses besoins individuels et de la pertinence clinique.
Chez les patients dont les niveaux sont proches de la limite inférieure mais sans symptômes, une cure de remontée peut être réalisée par voie orale. La durée et la dose varient selon de nombreux facteurs, mais on recommande souvent un minimum de 2 à 4 semaines à raison de 2000 μg/jour, avant de passer à une phase d'entretien si les niveaux sont correctement remontés. Cela peut aussi convenir aux personnes n’ayant pas supplémenté depuis longtemps ou ne connaissant pas leur statut actuel. Dans tous les cas, un bilan préalable est toujours recommandé.
Ralph Carmel publie en 2008 un article intitulé How I Treat Cobalamin Deficiency, où il partage son importante expérience clinique dans le traitement de la carence en vitamine B12.
Il indique que, pour les doses d'entretien, peu importe d'utiliser une injection mensuelle ou une prise orale quotidienne (chacune ayant ses protocoles et doses spécifiques), l’important étant l’adhérence du patient. Pour optimiser l’absorption, il est préférable de prendre le supplément oral à jeun ou entre les repas, plutôt qu’après un repas, car la fraction absorbée est alors plus élevée.
Prise orale Absorption μg Taux % 500 μg à jeun 2.8-13.4 0.5-2.68 500 μg avec un repas 1.8-7.5 0.35-1.5 Adapté de Carmel, R. (2008). How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency. Blood, 112(6), 2214-2221).
On remarque que, même à jeun, bien que l’absorption soit en moyenne plus élevée, il existe une grande variabilité dans les taux. Cela montre les différences interindividuelles dans le comportement de la vitamine.
En cas de symptômes neurologiques établis, conformément à d'autres experts, l'administration injectable est recommandée plutôt qu’orale. Une injection de 1000 μg peut permettre la rétention d'environ 150 μg, même dans les cas sévères. C’est au médecin de déterminer le protocole.
La voie injectable (surtout l’hydroxocobalamine) semble plus efficace que la cyanocobalamine, bien que Carmel recommande de les alterner. Il est surpris par la réticence de nombreux végétariens à se supplémenter.
Résumé de certains points du travail de Carmel :
- Symptômes neurologiques : traitement injectable. L’hydroxocobalamine est plus efficace que la cyanocobalamine dans ces cas.
- En phase d’entretien : aucune différence entre l’oral et l’injectable (évaluer l’adhésion et la préférence du patient).
- La voie orale est plus efficace à jeun ou entre les repas.
Les compléments oraux peuvent être sublinguaux ou avalés. Les deux sont valides si les doses sont adaptées.
Une étude de Bensky et al a comparé la voie orale vs intramusculaire :- Les deux méthodes permettent d’augmenter les taux plasmatiques de B12.
- La voie IM est plus coûteuse et inconfortable, nécessitant plus de visites médicales.
- Les patients avec des taux plus bas répondent mieux, quelle que soit la voie.
- L’étude prend un seuil de 300 ng/L, soulignant que des carences peuvent apparaître même entre 200-300 ng/L.
Les traitements oraux de « remontée » utilisent des doses élevées, indépendantes du facteur intrinsèque.
La diffusion passive, bien que moins efficace, est adaptée en cas de malabsorption (gastrite atrophique, gastrectomie, maladies auto-immunes…).
Chez les enfants atteints d’anémie macrocytaire, un essai montre une meilleure efficacité de la voie parentérale.
7.3 RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Réactions rares :- Œdème facial, langue, gorge, vertiges, éruptions, diarrhée.
- Hypokaliémie après injection : surveiller surtout 48h après la première dose.
- Contre-indiquée en cas d’allergie au cobalt.
- Arythmies, insuffisance cardiaque, crise de goutte, atrophie du nerf optique (exacerbée dans la maladie de Leber).
- Choc anaphylactique, décès (très rares).
- Doses très élevées injectées (surtout en forme hydroxo) peuvent entraîner un excès de B12 ou des anticorps contre TC2.
- Réactions à d’autres excipients.
Les injections sont plus souvent allergènes que les formes orales, et la cyanocobalamine est considérée comme plus sûre que l’hydroxocobalamine.
L’acné est considéré comme un symptôme relativement courant après l’administration de très fortes doses en une seule fois. Il n’est pas rare que des cas d’acné apparaissent après des protocoles avec des doses élevées quotidiennes de B12 (5000-10000 mcg en une seule prise).
Concernant la toxicité, la cobalamine orale est considérée comme très sûre même à fortes doses, mais selon Ralph Carmel lui-même, « la toxicité est minime, mais pas totalement inexistante », et il ne faut pas faire des apports absurdes et injustifiés, encore moins les maintenir sur le long terme, car cela augmente le risque de problèmes associés.
On lit souvent que les suppléments de B12 ne posent pas de problème, qu’il n’existe pas de limite, que l’on peut en prendre autant qu’on veut, que l’excès est éliminé par les urines car c’est une vitamine hydrosoluble… Cela a même été entendu de la part de professionnels de santé.
Le fait que l’IOM n’ait pas établi de limite supérieure (upper level, UL), car, comme l’institut l’a expliqué, « elle ne peut être déterminée faute de données sur les effets indésirables », ne signifie pas qu’ils n’existent pas.
Pourtant — et on ne sait pas pourquoi cela est souvent omis par ceux qui se réfèrent à la position de l’IOM de 1998 disant « vous pouvez prendre toute la B12 que vous voulez » — il était recommandé que la source de cette vitamine provienne uniquement des aliments pour éviter des apports trop élevés (ce qui ne s’applique évidemment pas aux végétariens ou aux cas de malabsorption de la vitamine).
Certains auteurs ont déjà alerté contre la « libre distribution » des suppléments. Selon Ralph Carmel : « Les personnes qui ont vraiment besoin de B12 ne l’intègrent pas, et celles qui n’en auraient pas besoin (par exemple les sportifs) utilisent généralement de fortes doses (2000-5000 mcg/jour). On ne sait pas ce que peuvent provoquer ces doses élevées quotidiennes maintenues dans le temps. Si une personne âgée a un faible taux de B12, il n’y a pas de problème à utiliser 500-1000 mcg/jour, mais 5000 mcg, c’est ridicule. »
Il est vrai que les problèmes sont rares et se présentent plutôt par voie parentérale que par voie orale, et davantage avec des formes de B12 autres que la cyanocobalamine, mais cela ne signifie pas qu’il faille donner libre cours à une supplémentation indiscriminée ou ignorer les doses à utiliser ainsi que les possibles effets secondaires dans les protocoles de remonte. Il y a aussi un appel à la prudence concernant les propositions de fortification massive des aliments en vitamine B12, car les risques pourraient dépasser les bénéfices. Par ailleurs, la supplémentation en acide folique de certains produits pourrait aggraver les problèmes associés à la B12 chez des personnes avec une carence non détectée, augmentant la gravité des symptômes neurologiques et psychiatriques, d’apparition incertaine et la plupart du temps déjà à l’état subclinique.
7.4 PROTOCOLES DE REMONTE
Dans les protocoles de remonte, quand il y a un statut bas, un déficit subclinique, asymptomatique, une malabsorption ayant conduit à un déficit sans symptomatologie sévère, une anémie mégaloblastique installée non agressive ou des symptômes légers, ou bien lorsque l’on cherche une repletion générale, on a, par voie orale :
- 500-1000-2000 mcg / jour (oral, dose variable selon le cas et le protocole, bien que toutes semblent efficaces à un niveau général et non individuel, on opte généralement pour 1000 ou 2000) pendant un temps variable (normalement 4-8 semaines, aussi sujet à facteurs, pouvant être plusieurs mois), chaque situation et dose doivent être évaluées, le contexte, le statut initial et la situation clinique de la personne importent.
- Le traitement par injection est aussi possible (attention, doses et fréquences changent).
- Plus d’adhérence et de confort pour le patient dans ces cas-là avec un supplément oral VS injectable.
Comme remonte par voie parentérale, en cas d’anémie pernicieuse sévère, et de symptômes neurologiques, ou bien si l’on cherche seulement une dose d’entretien, on procède généralement ainsi :
- Phase de repletion : 1000 mcg / jour la première semaine + 1000 mcg / semaine pendant les 4-8 semaines suivantes (certains protocoles n’utilisent pas la phase quotidienne et passent directement à la phase hebdomadaire, selon le cas).
- Phase d’entretien : 1000 mcg / mois, en mode entretien. Si aucune remonte préalable n’est recherchée, c’est la dose standard à suivre en entretien par voie parentérale (une injection par mois de 1000 mcg).
- Note en cas d’anémie mégaloblastique ou de repletion chez les asymptomatiques : une première injection de 1000 mcg peut suffire pour inverser l’anémie / reconstituer les niveaux, puis continuer avec 1000 mcg / mois. Cela doit être décidé par le professionnel responsable de chaque cas.
- Ceci est le protocole standardisé avec la B12 sous forme cyano. Certains auteurs peuvent différer dans l’approche, selon chaque cas, en alternant différentes formes de cobalamine (cyano + hydroxo) voire en alternant injectable + oral.
- Ce sont des lignes directrices générales. Chaque cas doit toujours être personnalisé.
- Toujours par voie intramusculaire / sous-cutanée profonde (patients gastrectomisés).
- Il existe des cas exceptionnels où l’administration peut se faire par voie intraveineuse : thrombopénie extrême, certaines solutions de nutrition.
Il s’agit d’une intervention en double aveugle, sujets végétariens et véganes avec des niveaux marginaux (>220 pmol/L) ou très bas (>150 pmol/L) de vitamine B12, mais sans symptômes.
- Critère d’inclusion : Ne participent pas : les personnes avec malabsorption, avec pathologies, fumeurs et buveurs, ou utilisant des suppléments.
- B12 administrée sous forme sublinguale en cyanocobalamine.
- Échantillon n=36, divisé en 2 groupes.
- Groupe 1 : 50 mcg/jour de B12 (350 mcg / semaine).
- Groupe 2 : 2000 mcg/semaine de B12 (1 dose de 2000 mcg en une prise et le reste des jours placebo).
- Interdiction de prendre des suppléments, produits enrichis, ni analogues (ex. spiruline).
- Note : Pas de groupe contrôle (végétariens sans supplémentation) ni de groupe placebo total, pour raisons éthiques (on sait bien que ne pas donner de B12 à quelqu’un en carence l’expose à de graves problèmes ; et sachant ce qui se passerait, on opte pour ne pas donner de placebo ni groupes sans supplément).
- Durée de 3 mois. Les deux groupes améliorent les niveaux de B12, Hcy, MMA, HoloTC.
- Les deux voies permettent d’améliorer le statut de B12.
- Avec la dose quotidienne, l’objectif est atteint.
- Cependant, le groupe à 2000 mcg/semaine a eu des améliorations légèrement supérieures (plus efficace).
- Important : étude appliquée à des personnes sans symptômes cliniques, seulement un statut bas.
7.5 POURCENTAGES ABSORBÉS ET RETENUS SELON DIFFÉRENTES DOSES ET VOIES
RÉSUMÉ DES POURCENTAGES ESTIMÉS ABSORBÉS ET RETENUS À DIFFÉRENTES DOSES ET PAR DIFFÉRENTES VOIES Absorption normale Cas de malabsorption (ex. anémie pernicieuse) Perte quotidienne estimée / Besoins ~1 µg/jour ~2 µg/jour Dose quotidienne recommandée 2,4 µg/jour Supplémentation nécessaire Réserves moyennes en cobalamine ~2500 µg Dépend du stade d’épuisement Ratio réserve/perte 2500:1 ~1200:1 Quantité (%) absorbée d'une dose orale de : 1 µg 0,56 µg (56 %) 0,01 µg (1,2 %) 10 µg 1,6 µg (16 %) 0,1 µg (1,2 %) 50 µg 1,5 µg (3 %) 0,6 µg (1,2 %) 500 µg 9,7 µg (2 %) 7,0 µg (1,3 %) 1000 µg ~13 µg (1,3 %) ~12 µg (1,2 %) Quantité (%) retenue d'une dose parentérale de : 10 µg 9,7 µg (97 %) Identique à l’absorption normale 100 µg 55 µg (55 %) Identique à l’absorption normale 1000 µg 150 µg (15 %) Identique à l’absorption normale Adapté de : Carmel R. Comment je traite une carence en cobalamine (vitamine B12). Blood. 2008 Sep 15;112(6):2214–21. doi: 10.1182/ blood-2008-03-040253. Epub 2008 Jul 7
Et de : Berlin H, Berlin R, Brante G. Traitement oral de l'anémie pernicieuse avec de fortes doses de vitamine B12 sans facteur intrinsèque. Acta Med Scand. 1968 Oct;184(4):247–58.
8. BIBLIOGRAPHIE
A Garrido Pertierra. José María Teijon Rivera. Bioquímica metabólica. 2ºEd. Editorial Tebar.
A Kornic, Patricia & M J Harty, Margaret & Grant, Joshua. (2016). Influence of Treatment Parameters on Symptom Relief in Individuals with Vitamin B12 Deficiency. Annual Research & Review Biology. 11. 1-831711. 10.9734/ARRB/2016/31711.
Adams JF, Ross SK, Mervyn L, Boddy K and King P, 1971. Absorption of cyanocobalamin, coenzyme B12, methylcobalamin, and hydroxocobalamin at different dose levels. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 6, 249–252.
Aguirre JA, Donato ML, Buscio M, Ceballos V, Armeno M, Aizpurúa L, Arpí L. [Serious neurological compromise due to vitamin B12 deficiency in infants of vegan and vegetarian mothers]. Arch Argent Pediatr. 2019 Aug 1;117(4):e420-e424.
Al Amin ASM, Gupta V. Vitamin B12 (Cobalamin). 2022 Jun 21. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–.
Alenzuela B, Alfonso; Sanhueza C, Julio, Nieto K. Susana. Oxidos del Colesterol (oxisteroles): Factores que condicionan su formación, efectos biológicos y su presencia en los alimentoslRev. chil. nutr. 2002, vol.29, n.2, pp.116-124.
Allen RH, Stabler SP. Identification and quantitation of cobalamin and cobalamin analogues in human feces. Am J Clin Nutr. 2008 May;87(5):1324-35.
Andres E, Affenberger S, Vinzio S, Kurtz JE, Noel E, Kaltenbach G, Maloisel F, Schlienger JL and Blickle JF, 2005. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. American Journal of Medicine, 118, 1154–1159.
Andres E, Serraj K, Zhu J and Vermorken AJ, 2013. The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. QJM- Monthly Journal of the Association of Physicians, 106, 505–515.
Andrès E, Serraj K, Zhu J, Vermorken AJ. The pathophysiology of elevatedvitamin B12 in clinical practice. QJM. 2013 Jun;106(6):505-15. doi:10.1093/qjmed/hct051. Epub 2013 Feb 27. Review.
Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 Deficiency. 2022 Jun 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–.
Antoni AC. Megaloblastic anemias. En: Hematology basic principles and practice. 2nd ed. New York: Churchill Livingston,1995:552-86.
Antony AC. Prevalence of cobalamin (vitamin B-12) and folate deficiency in India--audi alteram partem. Am J Clin Nutr. 2001 Aug;74(2):157-9.
Anurag A. A Study on the Levels of Folic Acid, Vitamin B12 and Plasma Homocysteine in Patients with Chronic Kidney Disease. J Assoc Physicians India. 2022 Apr;70(4):11-12.
Aoyama T, Maezawa Y, Cho H, Saigusa Y, Tamura J, Tsuchida K, Komori K, Kano K, Segami K, Hara K, Senuki K, Suzuki Y, Yamakawa M, Tamagawa H, Oshima T, Yukawa N, Rino Y. Phase II Study of a Multi-center Randomized Controlled Trial to Evaluate Oral Vitamin B12 Treatment for Vitamin B12 Deficiency After Total Gastrectomy in Gastric Cancer Patients. Anticancer Res. 2022 Aug;42(8):3963-3970. doi: 10.21873/anticanres.15891.
Arendt JF, Nexo E. Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS One. 2012;7(9):e45979.
Arendt JF, Pedersen L, Nexo E, Sørensen HT. Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a population-based cohort study. J Natl Cancer Inst. 2013 Dec 4;105(23):1799-805.
Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clin Med Res. 2006 Sep;4(3):236-41. Review. Erratum in: Clin Med Res. 2006 Dec;4(4):342.
Barney AM, Danda S, Cherian AG, Aronraj J, Jayaprakash L, Abraham VJ, Christudass CS, Marcus TA. Association of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms with vitamin B12 deficiency and adverse perinatal outcomes among pregnant women of rural South India - a cross sectional longitudinal study. J Perinat Med. 2022 Jul 11. doi: 10.1515/jpm-2022-0119.
Batalha MA, Dos Reis Costa PN, Ferreira ALL, Freitas-Costa NC, Figueiredo ACC, Shahab-Ferdows S, Hampel D, Allen LH, Pérez-Escamilla R, Kac G. Maternal Mental Health in Late Pregnancy and Longitudinal Changes in Postpartum Serum Vitamin B-12, Homocysteine, and Milk B-12 Concentration Among Brazilian Women. Front Nutr. 2022 Jul 11;9:923569. doi: 10.3389/fnut.2022.923569.
Bell DSH. Metformin-induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy in the patient with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24(8):1423-1428. doi: 10.1111/dom.14734. Epub 2022 May 20.
Bensky MJ, Ayalon-Dangur I, Ayalon-Dangur R, Naamany E, Gafter-Gvili A, Koren G, Shiber S. Comparison of sublingual vs. intramuscular administration of vitamin B12 for the treatment of patients with vitamin B12 deficiency. Drug Deliv Transl Res. 2019 Jun;9(3):625-630. doi: 10.1007/s13346-018-00613-y.
Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Med Scand. 1968 Oct;184(4):247-58.
Blanco-Vaca F, Deulofeu R, Vilaseca MA, Chacón P, Dulin E. Determinación de homocisteína en plasma: metabolismo, metodología, interpretación de resultados y papel en la evaluación del riesgo cardiovascular. Química Clínica 2002;21:243-50.
Bobat H, Akyol M, Moradi P. Comment on: 'Patients with unexplained neurological symptoms and signs should be screened for vitamin B12 deficiency regardless of haemoglobin levels'. Eye (Lond). 2022 Jul 2. doi: 10.1038/s41433-022-02162-8.
Bondevik GT, Schneede J, Refsum H, Lie RT, Ulstein M, Kvåle G. Homocysteine and methylmalonic acid levels in pregnant Nepali women. Should cobalaminsupplementation be considered? Eur J Clin Nutr. 2001 Oct;55(10):856-64.
Brescoll J, Daveluy S. A review of vitamin B12 in dermatology. Am J Clin Dermatol. 2015 Feb;16(1):27-33. doi: 10.1007/s40257-014-0107-3. Review.
Carmel R, Gott PS, Waters CH, et al. The frequently low cobalamin levels in dementia usually signify treatable metabolic, neurologic and electrophysiologic abnormalities. Eur J Haematol. 1995;54:245–253.
Carmel R, Green R, Jacobsen DW, Rasmussen K, Florea M, Azen C. Serum cobalamin, homocysteine and methylmalonic acid concentrations in a multiethnic elderly population: ethnic and sex differences in cobalamin and metabolite abnormalities. Am J Clin Nutr. 1999;70:904–910.
Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology. 2003:62–81.
Carmel R, Karnaze DS, Weiner JM. Neurologic abnormalities in cobalamin deficiency are associated with higher cobalamin "analogue" values than are hematologic abnormalities. J Lab Clin Med. 1988 Jan;111(1):57-62.
Carmel R, Melnyk S, James SJ. Cobalamin deficiency with and without neurologic abnormalities: differences in homocysteine and methionine metabolism. Blood. 2003;101:3302–3308.
Carmel R, Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiency: advances and controversies. Curr Hematol Rep. 2006;5:23–33.
Carmel R, Sinow RM, Karnaze DS. Atypical cobalamin deficiency: subtle biochemical evidence of deficiency is commonly demonstrable in patients without megaloblastic anemia and is often associated with protein-bound cobalamin malabsorption. J Lab Clin Med. 1987;109:454–463.
Carmel R, Spencer CA. Clinical and subclinical thyroid disorders associated with pernicious anemia: observations on abnormal thyroid-stimulating hormone levels and on a possible association of blood group O with hyperthyroidism. Arch Intern Med. 1982;142:1465–1469.
Carmel R, Weiner JM, Johnson CS. Iron deficiency occurs frequently in patients with pernicious anemia. JAMA. 1987;257:1081–1083.
Carmel R. Cobalamin, the stomach, and aging. Am J Clin Nutr. 1997;66:750–759.
Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med. 2000;51:357–375.
Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med. 2000;51:357–375.
Carmel R. Efficacy and safety of fortification and supplementation with vitamin B12: biochemical and physiological effects. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(Suppl):S177-87. Review.
Carmel R. Efficacy and safety of fortification and supplementation with vitamin B12: biochemical and physiologic effects. Food Nutr Bull. 2008;29(suppl):S177–S187.
Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2214-21. doi: 10.1182/blood-2008-03-040253. Epub 2008 Jul 7.
Carmel R. Macrocytosis, mild anemia and delay in diagnosis of pernicious anemia. Arch Intern Med. 1979;139:47–50.
Carmel R. Malabsorption of food cobalamin. Baillieres Clin Haematol. 1995;8:639–655.
Carmel R. Nutritional vitamin B12 deficiency: possible contributory role of subtle vitamin B12 malabsorption. Ann Intern Med. 1978;88:647–649.
Carmel R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious anemia. Am J Clin Pathol.
Carmel R. Pernicious anemia: the expected findings of very low serum cobalamin levels, anemia, and macrocytosis are often lacking. Arch Intern Med. 1988;148:1712–1714.
Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med. 1996;156:1097–1100.
Çebi M, Metin B, Tarhan N. The association between vitamin B12 and plasma homocysteine levels with episodic memory and the volume of memory related brain structures in middle-aged individuals: a retrospective correlational study. Brain Struct Funct. 2022 Jul;227(6):2103-2109. doi: 10.1007/s00429-022-02499-6.
Cicero AF, Minervino A. Combined action of SAMe, Folate, and Vitamin B12 in the treatment of mood disorders: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022 Apr;26(7):2443-2459. doi: 10.26355/eurrev_202204_28479.
Clements M, Heffernan M, Ward M, Hoey L, Doherty LC, Hack Mendes R, Clarke MM, Hughes CF, Love I, Murphy S, McDermott E, Grehan J, McCann A, McAnena LB, Strain JJ, Brennan L, McNulty H. A 2-year randomized controlled trial with low-dose B-vitamin supplementation shows benefits on bone mineral density in adults with lower B12 status. J Bone Miner Res. 2022 Sep 21. doi: 10.1002/jbmr.4709.
Cohen H, Weinstein WM, Carmel R. The heterogeneity of gastric histology and function in food cobalamin malabsorption: absence of atrophic gastritis and achlorhydria in some patients with severe malabsorption. Gut. 2000;47:638–645.
Conocimientos actuales sobre nutrición editado por Ekhard E. Ziegler,L.J. Filer (Jr), V. Herbert.
Cortés MF, Hirsch BS, de la Maza CMP. Importancia del ácido fólico en la medicina actual. Rev Méd Chile. Scielo Chile [en línea] Febrero de 2000 [fecha de acceso Junio de 2007]; 128 (2):
Dagnelie PC, van Staveren WA, van den Berg H. Vitamin B-12 from algae appears not to be bioavailable. Am J Clin Nutr. 1991 Mar;53(3):695-7.
Dagnelie PC, van Staveren WA, van den Berg H. Vitamin B-12 from algae appears not to be bioavailable. Am J Clin Nutr. 1991 Mar;53(3):695-7.
de Paz R, Hernández-Navarro F. [Management, prevention and control of megaloblastic anemia, secondary to folic acid deficiency]. Nutr Hosp. 2006 Jan-Feb;21(1):113-9.
Department of Pediatrics, Chacha Nehru Bal Chikitsalaya, New Delhi, India. Perturbing Status of Vitamin B12 in Indian Infants and Their Mothers. M Mittal et al. Food Nutr Bull 38 (2), 209-215. 2017 Mar 07.
Depuis Z, Gatineau-Sailliant S, Ketelslegers O, Minon JM, Seghaye MC, Vasbien M, Dresse MF. Pancytopenia Due to Vitamin B12 and Folic Acid Deficiency-A Case Report. Pediatr Rep. 2022 Mar 3;14(1):106-114. doi: 10.3390/pediatric14010016.
Depuis Z, Gatineau-Sailliant S, Ketelslegers O, Minon JM, Seghaye MC, Vasbien M, Dresse MF. Pancytopenia Due to Vitamin B12 and Folic Acid Deficiency-A Case Report. Pediatr Rep. 2022 Mar 3;14(1):106-114. doi: 10.3390/pediatric14010016.
Dharmarajan TS, Norkus EP. Approaches to vitamin B12 deficiency. Early treatment may prevent devastating complications. Postgrad Med. 2001 Jul;110(1):99-105; quiz 106. Review.
Dobson R, Alvares D. The difficulties with vitamin B12. Pract Neurol. 2016 Aug;16(4):308-11.
Dror DK, Allen LH. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: current knowledge and possible mechanisms. Nutr Rev. 2008 May;66(5):250-5. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00031.x. Review.
D'Souza SW, Glazier JD. Homocysteine Metabolism in Pregnancy and Developmental Impacts. Front Cell Dev Biol. 2022 Jun 30;10:802285. doi: 10.3389/fcell.2022.802285.
Effects of smoking on metabolism and excretion of vitamin B12. J. C. Linnell, A. D. Smith, C. L. Smith, J. Wilson, and D. M. Matthews. Br Med J. 1968 Apr 27; 2(5599): 215–216.
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2015. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for cobalamin (vitamin B12). EFSA Journal 2015;13(7):4150, 64 pp.
Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH, van Staveren WA. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1167-72.
Fang H, Kang J, Zhang D. Microbial production of vitamin B(12): a review and future perspectives. Microb Cell Fact. 2017 Jan 30;16(1):15.
Farooq MD, Tak FA, Ara F, Rashid S, Mir IA. Vitamin B12 Deficiency and Clinical Neuropathy with Metformin Use in Type 2 Diabetes. J Xenobiot. 2022 May 31;12(2):122-130. doi: 10.3390/jox12020011.
Ferré N, Gómez F, Camps J, Simó JM, Murphy MM, Fernández-Baelart J, et al. Plasma homocysteine concentrations in patients with liver cirrhosis. Clin Chem 2002;48:183-5.
Forsyth JC, Mueller PD, Becker CE, Osterloh J, Benowitz NL, Rumack BH, Hall AH. Hydroxocobalamin as a cyanide antidote: safety, efficacy and pharmacokinetics in heavily smoking normal volunteers. J Toxicol Clin Toxicol. 1993;31(2):277-94.
Folatos y prevención de enfermedad cardiovascular D.A. de Luis Román y R. Aller de La Fuente.
Folsom AR, Nieto FJ, McGovern PG, et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 1998;98:204 - 210.
Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: National Academy Press; 2000.
Forsyth JC, Mueller PD, Becker CE, Osterloh J, Benowitz NL, Rumack BH, Hall AH. Hydroxocobalamin as a cyanide antidote: safety, efficacy and pharmacokinetics in heavily smoking normal volunteers. J Toxicol Clin Toxicol. 1993;31(2):277-94.
Gallego-Narbón A, Zapatera B, Álvarez I, Vaquero MP. Methylmalonic Acid Levels and their Relation with Cobalamin Supplementation in Spanish Vegetarians. Plant Foods Hum Nutr. 2018 Sep;73(3):166-171. doi: 10.1007/s11130-018-0677-y.
Garcia Lopez M, Baron JA, Omsland TK, Søgaard AJ, Meyer HE. Homocysteine-Lowering Treatment and the Risk of Fracture: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial and an Updated Meta-Analysis. JBMR Plus. 2018 Mar 24;2(5):295-303. doi: 10.1002/jbm4.10045. eCollection 2018 Sep.
Gerrard A, Dawson C. Homocystinuria diagnosis and management: it is not all classical. J Clin Pathol. 2022 Sep 19:jclinpath-2021-208029. doi: 10.1136/jcp-2021-208029.
Gilsing AM, Crowe FL, Lloyd-Wright Z, Sanders TA, Appleby PN, Allen NE, Key TJ. Serum concentrations of vitamin B12 and folate in British male omnivores, vegetarians and vegans: results from a cross-sectional analysis of the EPIC-Oxford cohort study. Eur J Clin Nutr. 2010 Sep;64(9):933-9.
Gomollón F, Gargallo CJ, Muñoz JF, Vicente R, Lue A, Mir A, García-Alvarado M,Gracia M, García-López S. Oral Cyanocobalamin is Effective in the Treatment of Vitamin B12 Deficiency in Crohn's Disease. Nutrients. 2017 Mar 20;9(3). pii: E308. doi: 10.3390/nu9030308.
Grover IS, Bharti R, Kapahi R, Sodhi MK, Kapahi R. Correlations between serum vitamin B12 and folate levels among mother-infant dyads in Punjab state, North-West India. J Paediatr Child Health. 2022 Sep 13. doi: 10.1111/jpc.16207.
Guéant JL, Guéant-Rodriguez RM, Alpers DH. Vitamin B12 absorption and malabsorption. Vitam Horm. 2022;119:241-274. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.016.
Guéant JL, Guéant-Rodriguez RM, Alpers DH. Vitamin B12 absorption and malabsorption. Vitam Horm. 2022;119:241-274. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.016.
Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. Elsevier.
Halsted JA, Carroll J, Rubert S. Serum and tissue concentration of vitamin B12 in certain pathologic states. N Engl J Med. 1959;260:575-80.
Hanger HC, Sainsbury R, Gilchrist NL, Beard ME, Duncan JM. A community study of vitamin B12 and folate levels in the elderly. J Am Geriatr Soc. 1991;39:1155–1159.
Herbert V, Castle WB. Intrinsec factor. N Engl J Med 1964;270:118-26.
Herbert V. Staging vitamin B-12 (cobalamin) status in vegetarians. Am J Clin Nutr. 1994 May;59(5 Suppl):1213S-1222S. Review.
Herrmann W, Schorr H, Obeid R, Geisel J. Vitamin B-12 status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr. 2003 Jul;78(1):131-6.
Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002;288:2015 - 2022.
Howard JM, Azen C, Jacobsen DW, Green R, Carmel R. Dietary intake of cobalamin in elderly people who have abnormal serum cobalamin, methylmalonic acid and homocysteine levels. Eur J Clin Nutr. 1998;52:582–587.
Huang HH, Cohen AA, Gaudreau P, Auray-Blais C, Allard D, Boutin M, Reid I, Turcot V, Presse N. Vitamin B-12 Intake from Dairy But Not Meat is Associated with Decreased Risk of Low Vitamin B-12 Status and Deficiency in Older Adults from Quebec, Canada. J Nutr. 2022 Jun 23:nxac143. doi: 10.1093/jn/nxac143.
Huđek Turković A, Matovinović M, Žuna K, Škara L, Kazazić S, Bačun-Družina V, Durgo K. Association of Vitamins D, B9 and B12 with Obesity-Related Diseases and Oral Microbiota Composition in Obese Women in Croatia. Food Technol Biotechnol. 2022 Jun;60(2):135-144. doi: 10.17113/ftb.60.02.22.7478.
Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective vitamin B12 malabsorption with proteinuria) Orphanet Journal of Rare Diseases2006 Ralph Gräsbeck. Ingestas Dietéticas de Referencia para Población Española. FESNAD, 2010. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998.
Interrelación entre vitamina B12 y ácido fólico. Dr. Bernardo Condado Arenas. Ishtulin AF, Korotkova NV, Matveeva IV, Minaev IV, Polyakova PM. Vitamin B12 kak diagnosticheskiĭ marker snizheniia reproduktivnoĭ funktsii u muzhchin [Vitamin B12 is a diagnostic marker of decreased men reproductive function]. Biomed Khim. 2022 Jun;68(3):228-231. Russian. doi: 10.18097/PBMC20226803228.
Jack Norris. veganhealth.org
Jaeger B, Corpeleijn W, Dijsselhof M, Goorden S, Haverkamp J, Langeveld M, Waterham H, Westerbeek E, Bosch AM. Mind the B2: Life-Threatening Neonatal Complications of a Strict Vegan Diet during Pregnancy. Neonatology. 2022 Sep 19:1-4. doi: 10.1159/000526334.
Kacharava T, Giorgadze E, Janjgava S, Lomtadze N, Iamze T. Correlation between Vitamin B12 Deficiency and Autoimmune Thyroid Diseases. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022 Jun 27. doi: 10.2174/1871530322666220627145635.
Kalkan Ç, Karakaya F, Tüzün A, Gençtürk ZB, Soykan I. Factors related to low serum vitamin B12 levels in elderly patients with non-atrophic gastritis in contrast to patients with normal vitamin B12 levels. Geriatr Gerontol Int. 2016 Jun;16(6):686-92.
Karnaze DS, Carmel R. Neurologic and evoked potential abnormalities in subtle cobalamin deficiency states, including deficiency without anemia and with normal absorption of free cobalamin. Arch Neurol. 1990 Sep;47(9):1008-12.
Khattab R, Albannawi M, Alhajjmohammed D, Alkubaish Z, Althani R, Altheeb L, Ayoub H, Mutwalli H, Altuwajiry H, Al-Sheikh R, Purayidathil T, Abuzaid O. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency among Type 2 Diabetes Mellitus' Patients: A Systematic Review. Curr Diabetes Rev. 2022 Apr 18. doi: 10.2174/1573399818666220418080959.
Kim HI, Hyung WJ, Song KJ, Choi SH, Kim CB, Noh SH. Oral vitamin B12 replacement: an effective treatment for vitamin B12 deficiency after total gastrectomy in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol. 2011 Dec;18(13):3711-7.
Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG. MTHFR C77CT polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA 2002;288:2023-31.
Kolhouse JF, Kondo H, Allen NC, Podell E, Allen RH. Cobalamin analogues are present in human plasma and can mask cobalamin deficiency because current radioisotope dilution assays are not specific for true cobalamin. N Engl J Med. 1978 Oct 12;299(15):785-92.
Kostick N, Chen E, Eckert T, Sirotkin I, Baldinger E, Frontera A. Clinical Presentation of Subacute Combined Degeneration in a Patient With Chronic B12 Deficiency. Fed Pract. 2022 Mar;39(3):142-146. doi: 10.12788/fp.0228. Epub 2022 Mar 14.
Koyama K, Yoshida A, Takeda A, Morozumi K, Fujinami T, Tanaka N. Abnormal cyanide metabolism in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant. 1997 Aug;12(8):1622-8.
Koyyalamudi SR, Jeong SC, Cho KY, Pang G. Vitamin B12 is the active corrinoid produced in cultivated white button mushrooms (Agaricus bisporus). J Agric Food Chem. 2009 Jul 22;57(14):6327-33.
Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998 Aug 15;92(4):1191-8.
L.Kathleen Mahan y Janice L. Raymond. Krause Dietoterapia. Lamers Y. Vitamin B-12 Requirements in Older Adults-Increasing Evidence Substantiates the Need To Re-Evaluate Recommended Amounts and Dietary Sources. J Nutr. 2022 Sep 22:nxac179. doi: 10.1093/jn/nxac179.
Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin b(12)-deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother. 2002 Jul-Aug;36(7-8):1268-72. Review.
Lanzkowski P. Anemias megaloblásticas y otras anemias nutricionales. En: Hematología pediátrica. 3a ed. La Habana, 1983:195-237. (Edición Revolucionaria).
Lawhorne L, Ringdahl D. Cyanocobalamin injections for patients without documented deficiency: reasons for administration and patient responses to proposed discontinuation. JAMA. 1989;261:1920–1923.
Lawrence AC, Bevington JM, Young M. Storage of blood and the mean corpuscular volume. J Clin Pathol. 1975 May;28(5):345-9.
Lee YK, Kim HS, Kang HJ. Holotranscobalamin as an indicator of vitamin B12 deficiency in gastrectomized patients. Ann Clin Lab Sci. 2009 Fall;39(4):361-6.
Lerman TT, Cohen E, Sochat T, Goldberg E, Goldberg I, Krause I. Proton pump inhibitor use and its effect on vitamin B12 and homocysteine levels among men and women: A large cross-sectional study. Am J Med Sci. 2022 Jul 24:S0002-9629(22)00313-5. doi: 10.1016/j.amjms.2022.07.006.
Lesbia Meertens R, Liseti Solano R. Vitamina B12, ácido fólico y función mental en adultos mayores. Invest. Clin. Scielo Chile. [en línea] Marzo de 2005 [fecha de acceso 4 de Octubre de 2017]; 46 (1).
Lic. Mariela Forrellat Barrios, Lic. Irma Gómis Hernández y Dra. Hortensia Gautier du Défaix Gómez, Vitamina B12, metabolismo y aspectos clínicos de su deficiencia. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999;15(3):159-74.
Linnell JC, Matthews DM. Cobalamin metabolism and its clinical aspects. Clin Sci (Lond). 1984 Feb;66(2):113-21.
Loehrer FM, Schwab R, Angst CP, Haefeli WE, Fowler B. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adenosylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Aug;282(2):845-50.
Martens JH, Barg H, Warren MJ, Jahn D. Microbial production of vitamin B12. Appl Microbiol Biotechnol. 2002;58:275–285.
Martínez Sánchez P. Anemias por alteración de la síntesis de ADN. Anemias megaloblásticas. Medicine. Doyma. [en línea] Septiembre de 2001.
Martín-Rivada Á, Cambra Conejero A, Martín-Hernández E, Moráis López A, Bélanger-Quintana A, Cañedo Villarroya E, Quijada-Fraile P, Bellusci M, Chumillas Calzada S, Bergua Martínez A, Stanescu S, Martínez-Pardo Casanova M, Ruíz-Sala P, Ugarte M, Pérez González B, Pedrón-Giner C. Newborn screening for propionic, methylmalonic acidemia and vitamin B12 deficiency. Analysis of 588,793 newborns. J Pediatr Endocrinol Metab. 2022 Sep 19. doi: 10.1515/jpem-2022-0340.
Mascarenhas R, Gouda H, Ruetz M, Banerjee R. Human B12-dependent enzymes: Methionine synthase and Methylmalonyl-CoA mutase. Methods Enzymol. 2022;668:309-326. doi: 10.1016/bs.mie.2021.12.012. Epub 2022 Jan 30.
McMahon JA, Green TJ, Skeaff CM, Knight RG, Mann JI, Williams SM. A controlled trial of homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med. 2006 Jun 29;354(26):2764-72.
Merchant RE, Phillips TW, Udani J. Nutritional Supplementation with Chlorella pyrenoidosa Lowers Serum Methylmalonic Acid in Vegans and Vegetarians with a Suspected Vitamin B₁₂ Deficiency. J Med Food. 2015 Dec;18(12):1357-62.
Mizrahi EH, Jacobsen DW, Friedland RP. Plasma homocysteine: a new risk factor for Alzheimer's disease? Isr Med Assoc J. 2002;4:187 - 190.
Moghadasian MH, McManus BM, Frohlich JJ. Homocyst(e)ine and coronary artery disease. Arch Intern Med. 1997;157:2299 - 2308.
Mok KC, Hallberg ZF, Taga ME. Purification and detection of vitamin B12 analogs. Methods Enzymol. 2022;668:61-85. doi: 10.1016/bs.mie.2021.11.023. Epub 2021 Dec 30.
Morado, M., & Paz, R. de. (2011). Anemia megaloblástica y gastritis atrófica. Revista Española de Enfermedades Digestivas, 103(6), 332.
Morales-Gutierrez J, Díaz-Cortés S, Montoya-Giraldo MA, Zuluaga AF. Toxicity induced by multiple high doses of vitamin B(12) during pernicious anemia treatment: a case report. Clin Toxicol (Phila). 2019 Apr 24:1-3. doi: 10.1080/15563650.2019.1606432.
Mounsey A, Brendle DC, Flowers K. Oral vs. Intramuscular Vitamin B12 for Treating Vitamin B12 Deficiency. Am Fam Physician. 2022 Jun;105(6):663-664.
N RS, Sharma R, Madhulata, Sharma R. Pancytopenia: Etiology and it's Variables. J Assoc Physicians India. 2022 Apr;70(4):11-12.
Nexo E, Hoffmann-Lücke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr. 2011 Jul;94(1):359S-365S. doi: 10.3945/ajcn.111.013458. Epub 2011 May 18. Review.
Niiyama S, Mukai H. Reversible cutaneous hyperpigmentation and nails with white hair due to vitamin B12 deficiency. Eur J Dermatol.2007 Nov-Dec;17(6):551-2. Epub 2007 Oct 19.
Nyholm E., Turpin P., Swain D., Cunningham B., Daly S., Nightingale P., Fegan C. Oral vitamin B12 can change our practice. Postgrad. Med. J. 2003;79:218–220. doi: 10.1136/pmj.79.930.218.
Oki R,et al. Japan Early-Stage Trial of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin for ALS (JETALS) Collaborators. Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 Jun 1;79(6):575-583. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.0901.
O'Leary F, Samman S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients. 2010 Mar;2(3):299-316. doi: 10.3390/nu2030299. Epub 2010 Mar 5. Review.
Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014 May;68(5):541-8. doi: 10.1038/ejcn.2014.46. Epub 2014 Mar 26. Review.
Pecikoza U, Tomić M, Nastić K, Micov A, Stepanović-Petrović R. Synergism between metformin and analgesics/vitamin B12 in a model of painful diabetic neuropathy. Biomed Pharmacother. 2022 Sep;153:113441. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113441.
Pfnür IAH. Vitamin B12 Deficiency as the Cause. Dtsch Arztebl Int. 2022 Mar 25;119(12):216. doi: 10.3238/arztebl.m2022.0053.
Praveen G, Sivaprasad M, Reddy GB. Telomere length and vitamin B12. Vitam Horm. 2022;119:299-324. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.014.
Praveen G, Sivaprasad M, Reddy GB. Telomere length and vitamin B12. Vitam Horm. 2022;119:299-324. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.014.
R Muhammad, MD, P Fernhoff, MD, Dept of Pediatrics, Emory Univ, Atlanta, Georgia. S Rasmussen, MD, Div of Birth Defects and Developmental Disabilities; B Bowman, PhD, Div of Diabetes Translation; K Scanlon, PhD, L Grummer-Strawn, PhD, L Kettel Khan, PhD, Div of Nutrition and Physical Activity, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion; M Jefferds, PhD, EIS Officer, CDC.
Rasmussen K, Moelby L, Jensen MK. Studies on methylmalonic acid in humans. II. Relationship between concentrations in serum and urinary excretion, and the correlation between serum cobalamin and accumulation of methylmalonic acid. Clin Chem. 1989 Dec;35(12):2277-80.
Refsum H, Yajnik CS, Gadkari M, Schneede J, Vollset SE, Orning L, Guttormsen AB, Joglekar A, Sayyad MG, Ulvik A, Ueland PM. Hyperhomocysteinemia and elevated methylmalonic acid indicate a high prevalence of cobalamin deficiency in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2001 Aug;74(2):233-41.
Reischl-Hajiabadi AT, Garbade SF, Feyh P, Weiss KH, Mütze U, Kölker S, Hoffmann GF, Gramer G. Maternal Vitamin B12 Deficiency Detected by Newborn Screening-Evaluation of Causes and Characteristics. Nutrients. 2022 Sep 13;14(18):3767. doi: 10.3390/nu14183767.
Rhode BM, Tamim H, Gilfix BM, Sampalis JS, Nohr C, MacLean LD. Treatment of vitamin B12 deficiency after gastric surgery for severe obesity. Obes Surg. 1995;5:154–158.
Rizzo G, Laganà AS, Rapisarda AM, La Ferrera GM, Buscema M, Rossetti P, Nigro A, Muscia V, Valenti G, Sapia F, Sarpietro G, Zigarelli M, Vitale SG. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients. 2016 Nov 29;8(12).
Rodriguez NM, Shackelford K. Pernicious Anemia. 2022 Jul 4. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan
Rodriguez-Carnero G, Lorenzo PM, Canton-Blanco A, Mendizabal L, Arregi M, Zulueta M, Simon L, Macia-Cortiñas M, Casanueva FF, Crujeiras AB. Genetic Variants in Folate and Cobalamin Metabolism-Related Genes in Pregnant Women of a Homogeneous Spanish Population: The Need for Revisiting the Current Vitamin Supplementation Strategies. Nutrients. 2022 Jun 29;14(13):2702. doi: 10.3390/nu14132702.
Sadagopan N. Severe Hemolytic Anemia due to Vitamin B12 Deficiency in Six Months. Hematol Rep. 2022 Jun 22;14(3):210-212. doi: 10.3390/hematolrep14030028.
Samson ME, Yeung LF, Rose CE, Qi YP, Taylor CA, Crider KS. Vitamin B-12 malabsorption and renal function are critical considerations in studies of folate and vitamin B-12 interactions in cognitive performance: NHANES 2011-2014. Am J Clin Nutr. 2022 Jul 6;116(1):74-85. doi: 10.1093/ajcn/nqac065.
Sarode R, Garewal G, Marwaha N, Marwaha RK, Varma S, Ghosh K, Mohanty D, Das KC. Pancytopenia in nutritional megaloblastic anaemia. A study from north-west India. Trop Geogr Med. 1989 Oct;41(4):331-6.
Sechi LA, De Carli S, Catena C, Zingaro L, Bartoli E. Benign familial macrocytosis. Clin Lab Haematol. 1996 Mar;18(1):41-3.
Shankar PR. VigiAccess: promoting public access to VigiBase.Indian J Pharmacol. 2016;48:606–607. y vigiaccess.org/
Sharabi A, Cohen E, Sulkes J, Garty M. Replacement therapy for vitamin B12 deficiency: comparison between the sublingual and oral route. Br J Clin Pharmacol. 2003 Dec;56(6):635-8.
Shen Y, Huang L, Zou Y, Su D, He M, Fang Y, Zhao D, Wang W, Zhang R. Intake of Vitamin B12 and Folate and Biomarkers of Nutrient Status of Women within Two Years Postpartum. Nutrients. 2022 Sep 19;14(18):3869. doi: 10.3390/nu14183869. P
Shivkar RR, Gawade GC, Padwal MK, Diwan AG, Mahajan SA, Kadam CY. Association of MTHFR C677T (rs1801133) and A1298C (rs1801131) Polymorphisms with Serum Homocysteine, Folate and Vitamin B12 in Patients with Young Coronary Artery Disease. Indian J Clin Biochem. 2022 Apr;37(2):224-231. doi: 10.1007/s12291-021-00982-1.
Shorb, M. S. (1947). Unidentified Essential Growth Factors for Lactobacillus-Lactis Found in Refined Liver Extracts and in Certain Natural Materials. Journal of Bacteriology 53, 669-669.
Shorb, M. S. (1948). Activity of Vitamin-B12 for the Growth of Lactobacillus-Lactis. Science 107, 397-398.
Silverstein WK, Cheung MC, Lin Y. Vitamin B12 deficiency. CMAJ. 2022 Jun 20;194(24):E843. doi: 10.1503/cmaj.220306.
Silverstein WK, Cheung MC, Lin Y. Vitamin B12 deficiency. CMAJ. 2022 Jun 20;194(24):E843. doi: 10.1503/cmaj.220306.
Simeone G, Bergamini M, Verga MC, Cuomo B, D'Antonio G, Iacono ID, Mauro DD, Mauro FD, Mauro GD, Leonardi L, Miniello VL, Palma F, Scotese I, Tezza G, Vania A, Caroli M. Do Vegetarian Diets Provide Adequate Nutrient Intake during Complementary Feeding? A Systematic Review. Nutrients. 2022 Aug 31;14(17):3591. doi: 10.3390/nu14173591.
Singh J, Dinkar A, Gupta P, Atam V. Vitamin B12 deficiency in northern India tertiary care: Prevalence, risk factors and clinical characteristics. J Family Med Prim Care. 2022 Jun;11(6):2381-2388. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_650_21.
Stabler SP, Allen RH. Vitamin B12 deficiency as a worldwide problem. Annu Rev Nutr. 2004;24:299-326. Review.
Susan E. Mulroney. Adam K. Myers. Netter Fundamentos de Fisiología. 2da edición. Elsevier.
Susanti D, Ruslan FS, Shukor MI, Nor NM, Aminudin NI, Taher M, Khotib J. Optimisation of Vitamin B12 Extraction from Green Edible Seaweed (Ulva lactuca) by Applying the Central Composite Design. Molecules. 2022 Jul 12;27(14):4459. doi: 10.3390/molecules27144459.
Talari HR, Molaqanbari MR, Mokfi M, Taghizadeh M, Bahmani F, Tabatabaei SMH, Sharifi N. The effects of vitamin B12 supplementation on metabolic profile of patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Sci Rep. 2022 Aug 18;12(1):14047. doi: 10.1038/s41598-022-18195-8.
Tandon R, Thacker J, Pandya U, Patel M, Tandon K. Parenteral vs Oral Vitamin B12 in Children With Nutritional Macrocytic Anemia: A Randomized Controlled Trial. Indian Pediatr. 2022 Sep 15;59(9):683-687.
Taneja S, Chowdhury R, Kvestad I, Bhandari N, Strand TA. Vitamin B12 and/or folic acid supplementation on linear growth; a 6 years follow-up study of a randomised controlled trial in early childhood in North India. Br J Nutr. 2022 Jul 25:1-22. doi: 10.1017/S0007114522002343.
Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK and Chow KM. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Archives of internal medicine. 2006 Oct 9; 166 (18) :1975-9.
Tucker KL, Rich S, Rosenberg I, Jacques P, Dallal G, Wilson PW, Selhub J. Plasma vitamin B-12 concentrations relate to intake source in the Framingham Offspring study. Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):514-22.
Ueno A, Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Nagata M, Kimura H, Ikawa M, Yamamura O, Yamanaka D, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y. Influences of Vitamin B12 Supplementation on Cognition and Homocysteine in Patients with Vitamin B12 Deficiency and Cognitive Impairment. Nutrients. 2022 Apr 2;14(7):1494. doi: 10.3390/nu14071494.
Ueno A, Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Nagata M, Kimura H, Ikawa M, Yamamura O, Yamanaka D, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y. Influences of Vitamin B12 Supplementation on Cognition and Homocysteine in Patients with Vitamin B12 Deficiency and Cognitive Impairment. Nutrients. 2022 Apr 2;14(7):1494. doi: 10.3390/nu14071494.
Üstün Özek S. A study on the correlation between pain frequency and severity and vitamin B12 levels in episodic and chronic migraine. Arq Neuropsiquiatr. 2022 Jun;80(6):586-592. doi: 10.1590/0004-282X-ANP-2021-0192.
Vademecum. Prospecto Optovite. vademecum.es
van Loon SL, Wilbik AM, Kaymak U, van den Heuvel ER, Scharnhorst V, Boer AK. Improved testing for vitamin B(12) deficiency: correcting MMA for eGFR reduces the number of patients classified as vitamin B(12) deficient. Ann Clin Biochem. 2018.
Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A,McDowell I, Papaioannou A. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD004655. Review.
Vitamin Supplementation as Possible Prophylactic Treatment against Migraine with Aura and Menstrual Migraine Munvar Miya Shaik and Siew Hua Gan. Biomed Res Int. 2015; 2015: 469529.
Wang C, Zhang Y, Shu J, Gu C, Yu Y, Liu W. Association Between Methylmalonic Acid and Cognition: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr. 2022 Jun 29;10:901956. doi: 10.3389/fped.2022.901956.
Wang C, Zhang Y, Shu J, Gu C, Yu Y, Liu W. Association Between Methylmalonic Acid and Cognition: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr. 2022 Jun 29;10:901956. doi: 10.3389/fped.2022.901956.
Watanabe F, Schwarz J, Takenaka S, Miyamoto E, Ohishi N, Nelle E, Hochstrasser R, Yabuta Y. Characterization of vitamin B₁₂compounds in the wild edible mushrooms black trumpet (Craterellus cornucopioides) and golden chanterelle (Cantharellus cibarius).
Watanabe F, Takenaka S, Kittaka-Katsura H, Ebara S, Miyamoto E. Characterization and bioavailability of vitamin B12-compounds from edible algae. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2002 Oct;48(5):325-31. Review.
Wei J, Wei Y, Huang M, Wang P, Jia S. Is metformin a possible treatment for diabetic neuropathy? J Diabetes. 2022 Sep 18. doi: 10.1111/1753-0407.13310
White ND. Vitamin B12 and Plant-Predominant Diets. Am J Lifestyle Med. 2022 May 4;16(3):295-297. doi: 10.1177/15598276221076102.
Wong S, Ahmad N, Rossetti AL. Vomiting as a Presenting Symptom of Infantile Vitamin B12 Deficiency. Cureus. 2022 May 19;14(5):e25134. doi: 10.7759/cureus.25134.
Wu HHL, Wang AY. Vitamin B12 and chronic kidney disease. Vitam Horm. 2022;119:325-353. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.011.
Wu HHL, Wang AY. Vitamin B12 and chronic kidney disease. Vitam Horm. 2022;119:325-353. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.011.
Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Steouwer CD. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2003 Nov;254(5):455-63.
Xu B, Zhang L, Chen Q, Wang Y, Peng Y, Tang H. Case Report: A Case of Late-Onset Combined Methylmalonic Acidemia and Hyperhomocysteinemia Induced by a Vegetarian Diet. Front Pediatr. 2022 Jul 12;10:896177. doi: 10.3389/fped.2022.896177.
Yan S, Liu H, Yu Y, Han N, Du W. Changes of Serum Homocysteine and Vitamin B12, but Not Folate Are Correlated With Obsessive-Compulsive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. Front Psychiatry. 2022 May 9;13:754165. doi: 10.3389/fpsyt.2022.754165.
Yu YM, So SKC, Khallouq BB. The effect of metformin on vitamin B12 levels in pediatric patients. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2022 May 16. doi: 10.6065/apem.2142210.105.
Yuan X, Han X, Zhou W, Long W, Wang H, Yu B, Zhang B. Association of folate and vitamin B12 imbalance with adverse pregnancy outcomes among 11,549 pregnant women: An observational cohort study. Front Nutr. 2022 Jul 25;9:947118. doi: 10.3389/fnut.2022.947118.
Zhang B, Dong H, Xu Y, Xu D, Sun H, Han L. Associations of dietary folate, vitamin B6 and B12 intake with cardiovascular outcomes in 115664 participants: a large UK population-based cohort. Eur J Clin Nutr. 2022 Sep 13. doi: 10.1038/s41430-022-01206-2.
Zibold J, von Livonius B, Kolarova H, Rudolph G, Priglinger CS, Klopstock T, Catarino CB. Vitamin B12 in Leber hereditary optic neuropathy mutation carriers: a prospective cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2022 Aug 9;17(1):310. doi: 10.1186/s13023-022-02453-z.
Zou R, Dai Y, Wang D, Zhang X. Association between MTHFR polymorphism and seizure control in epileptic patients with hyperhomocysteinaemia. Epileptic Disord. 2022 Oct 1;24(5):1-9. English. doi: 10.1684/epd.2022.1470.
Citer comme : Robledo V. Tout sur la vitamine B12. Biochimie, diagnostic, clinique et supplémentation. ICNS. Accessible sur https://www.icns.es/articulo_vitamina-B12
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