Médecine
Le cancer comme mécanisme d'adaptation évolutive et de survie cellulaire
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MPH, MSc
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Le cancer peut être appréhendé comme une perturbation des mécanismes évolutifs qui permettent à des millions de cellules de coopérer au sein d'un organisme. L'hypothèse atavique propose que les cellules tumorales réactivent d'anciens programmes de prolifération et de survie autonome, tout en perdant certains des mécanismes de contrôle inhérents à la multicellularité. Dans cet article, nous présentons une perspective évolutionniste du cancer, le considérant comme une rupture de l'équilibre entre les mécanismes unicellulaires et multicellulaires.
Nombre de ces mécanismes sont apparus ou se sont consolidés au cours de l'évolution des organismes multicellulaires, la nécessité de contrôler la division cellulaire, son arrêt, sa différenciation, la réparation de son ADN, son maintien en place et sa mort devenant alors indispensable. Le cancer est ainsi lié à la perturbation fonctionnelle de ces programmes, en partie à une régression vers un ordre unicellulaire, avec une perte des programmes de contrôle multicellulaires. Il peut être perçu comme un renversement du processus évolutif qui a permis à des millions de cellules de former un organisme, et non une masse de cellules autonomes agrégées. Le cancer constitue donc un risque inhérent à cette architecture évolutive. L'organisme peut être vu comme une structure émergeant de l'évolution des programmes de contrôle cellulaire, et le cancer, en partie, comme la perte de cet ordre.
HYPOTHÈSE ATAVIQUE
Chez un animal multicellulaire, des milliards de cellules doivent coopérer, se diviser uniquement lorsque cela est nécessaire, se différencier, mourir si elles sont endommagées et subordonner leur reproduction à celle de l'organisme entier. Le cancer peut être perçu moins comme un tissu « endommagé » que comme une défaillance des systèmes qui ont évolué pour maintenir la multicellularité. Loin de la vision traditionnelle de la cellule tumorale comme une « cellule rebelle » résultant du chaos ou de la simple accumulation aléatoire de mutations, l'hypothèse atavique (Davies & Lineweaver, 2011) postule que le cancer répond à la réactivation structurée d'un programme génétique préexistant, antérieur sur le plan évolutif, déverrouillant des gènes primordiaux de prolifération et de survie autonome qui précèdent les réseaux de contrôle des organismes complexes.LE PACTE MULTICELLULAIRE
Le cancer peut ainsi être perçu comme un risque lié à la transition de la vie unicellulaire à la vie multicellulaire. Pendant la majeure partie de l'histoire de la vie sur Terre, les êtres vivants étaient des organismes unicellulaires. La cellule pouvait donc être considérée comme un « organisme » vivant à part entière ; son but était de survivre, de se nourrir, de se diviser et de se reproduire. Toute sa biologie était organisée autour des limites de sa propre survie. Cependant, de nombreuses cellules ont commencé à coopérer entre elles, formant des organismes complexes, des tissus, des organes... jusqu'à former les métazoaires (organismes animaux dont les cellules sont organisées en tissus). L'évolution vers la multicellularité a toutefois exigé une nouvelle communication entre les cellules, et chaque cellule a dû cesser de se comporter comme un individu autonome. La cellule qui s'intègre aux fonctions émergentes d'un organisme complexe ne peut plus se diviser à sa guise, ni assurer sa propre survie au détriment de l'existence du groupe cellulaire. Ainsi, une cellule du foie, de la peau ou de l'intestin doit obéir aux signaux d'équilibre tissulaire, respecter les limites, remplir une fonction et, si nécessaire, mourir pour le bien de l'organisme.PROGRAMMES CELLULAIRES ET PHYLOGÉNIE
De nombreuses voies de signalisation surexprimées dans le cancer n'ont pas pour fonction première de « produire un cancer » à proprement parler. Il s'agit principalement de programmes normaux de la vie cellulaire : croissance, division, réparation de l'ADN, réponse au stress, absorption des nutriments, communication, adhésion, différenciation ou mort cellulaire. Le cancer se développe lorsque ces programmes sont activés en dehors de leur contexte fonctionnel et organique, sans répondre aux signaux et aux mécanismes de contrôle tissulaires.Figure 1.Couches évolutives de la régulation cellulaire. Les voies les plus anciennes régulent la physiologie interne de la cellule : RAS, PI3K, AKT, mTOR et MAPK contrôlent l'absorption des nutriments, la croissance, l'anabolisme, la division et la réponse aux dommages. Avec la multicellularité, des mécanismes ont émergé pour intégrer chaque cellule au tissu par l'adhésion, la différenciation, la communication et la mort cellulaire programmée. Enfin, chez les métazoaires plus complexes, des voies telles que JAK/STAT et VEGF, ainsi que les cytokines, les hormones et l'immunité, coordonnent des processus à l'échelle de l'organisme comme l'inflammation, l'angiogenèse et le développement.
Nombre de ces mécanismes sont apparus ou se sont consolidés au cours de l'évolution des organismes multicellulaires, la nécessité de contrôler la division cellulaire, son arrêt, sa différenciation, la réparation de son ADN, son maintien en place et sa mort devenant alors indispensable. Le cancer est ainsi lié à la perturbation fonctionnelle de ces programmes, en partie à une régression vers un ordre unicellulaire, avec une perte des programmes de contrôle multicellulaires. Il peut être perçu comme un renversement du processus évolutif qui a permis à des millions de cellules de former un organisme, et non une masse de cellules autonomes agrégées. Le cancer constitue donc un risque inhérent à cette architecture évolutive. L'organisme peut être vu comme une structure émergeant de l'évolution des programmes de contrôle cellulaire, et le cancer, en partie, comme la perte de cet ordre.
PREUVES GÉNÉTIQUES
L'âge évolutif des gènes peut être retracé à travers les espèces. Les gènes liés au cancer sont surreprésentés à deux moments clés de l'évolution : l'apparition des premières cellules (avec une expression accrue des processus unicellulaires « égoïstes ») et l'apparition de la coopération multicellulaire et des métazoaires (ce qui impliquerait la perte de processus ayant évolué à ce stade pour coordonner l'évolution multicellulaire). La transcriptomique révèle une expression plus élevée des gènes plus anciens que le tissu normal correspondant, ce qui concorde avec la surexpression de gènes phylogénétiquement plus anciens. Certaines études expérimentales ont montré que la progression métastatique dans des xénogreffes de cancer du sein était associée à la sélection positive de mutations de perte de fonction dans des gènes liés à la multicellularité, évoluant vers un état plus proche de celui des cellules souches embryonnaires, avec une capacité de prolifération clonale accrue (Chen et al., 2015). Ceci suggère une sélection de cellules présentant une activité accrue de programmes évolutivement anciens, caractéristiques des stades unicellulaires, ainsi qu'une perte ou une dérégulation de gènes impliqués dans l'organisation multicellulaire des tissus et des organes (Trigos et al., 2024).COMMENTAIRES FINAUX
Au sein de chaque cellule humaine, des programmes issus de différents stades évolutifs coexistent. On y trouve des gènes très anciens, liés à la vie unicellulaire indépendante, et des gènes plus récents, liés à la cellule qui constitue un tissu. Le cancer n'est pas un simple dommage aléatoire, mais plutôt l'altération de certains processus clés dans l'équilibre entre la vie cellulaire et la vie tissulaire. La théorie atavique nous offre ainsi un cadre intéressant pour comprendre une pathologie aussi complexe que le cancer.
#cancer #évolution
Références:
Chen, H., Lin, F., Xing, K., & He, X. (2015). The reverse evolution from multicellularity to unicellularity during carcinogenesis. Nature Communications, 6, Article 6367. https://doi.org/10.1038/ncomms7367
Davies, P. C., & Lineweaver, C. H. (2011). Cancer tumors as Metazoa 1.0: tapping genes of ancient ancestors. Physical biology, 8(1), 015001. https://doi.org/10.1088/1478-3975/8/1/015001
Trigos, A. S., Bongiovanni, F., Zhang, Y., Zethoven, M., Tothill, R., Pearson, R., Papenfuss, A. T., & Goode, D. L. (2024). Disruption of metazoan gene regulatory networks in cancer alters the balance of co-expression between genes of unicellular and multicellular origins. Genome Biology, 25, Article 110. https://doi.org/10.1186/s13059-024-03247-1
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