Medicina
Eficacia de los suplementos dietéticos para la depresión
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MPH, MSc
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Se ha publicado recientemente la primera revisión sistemática con metaanálisis en red analizando el efecto de 44 suplementos dietéticos en la depresión, mostrando que distintos neutracéuticos pueden tener un efecto significativo. No obstante, analizamos los muchos problemas que presentan los estudios.
La interpretación de los network meta-analisis es más compleja que la de los meta-análisis tradicionales. El análisis de sensibilidad excluyendo los estudios con mayor riesgo de sesgo no arroja grandes diferencias, lo que sugiere problemas a otros niveles, aunque se podría haber incluído un análisis solo con estudios de alta calidad (aparentemente pocos). El riesgo de sesgo es bajo con RoB1, pero no así con el RoB2 de Cochrane, el cual tiende a permitir menos clasificaciones como bajo riesgo de sesgo cuando las descripciones tienen ambigüedad pero no hay indicios evidentes de sesgo. Adicionalmente, la evaluación GRADE concluye una calidad muy baja para las comparaciones en red. La evaluación de la confianza en los resultados (CINeMA) muestra una confianza baja o muy baja, sobre todo derivada de los resultados obtenidos mediante comparaciones directas vs indirectas, indicando posiblemente diferencias en los intervalos de confianza inconsistentes con la transitividad de las comparaciones. Tanto el análisis de riesgo de sesgo como el análisis de sesgo de CINeMA muestran ciertas preocupaciones, pese a que se comparan resultados atendiendo a posibles conflictos de interés de los autores y el funnel plot no muestra un sesgo de publicación evidente. Deben sumarse otros problemas como los estudios con muestras limitadas, la heterogeneidad, el hecho de que la mayoría de los estudios con algunos de estos nutracéuticos provengan prácticamente en su totalidad de un solo país, como Irán, China, etc.
La evaluación de psicofármacos siempre ha sido problemática. La evidencia de los antidepresivos, particularmente cuando se evalúan estudios de buena calidad, es conflictiva, no encontrándose diferencias significativas respecto a placebo.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013674....
Adicionalmente, existen numerosos problemas metodológicos con el cegamiento de los estudios, que introduce numerosos sesgos en los resultados, además de la existencia de numerosos conflictos de intereses.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861421/
https://www.frontiersin.org/journals/psychiatry/articles/10.3389/fp...
Sin embargo, es claro a lo largo de décadas de ensayos clínicos de distintas intervenciones en depresión que podemos esperar efectos con un SMD en torno a 0.3, efectos que aún siendo estadísticamente significativos, no son clínicamente significativos, lo que significa que no alcanzan umbrales de significación clínica de mejoría percibida por pacientes en medidas autoinformadas, o por terapeutas en medidas heteroinformadas. No obstante, estas diferencias con efectos marginales respecto a placebo han sido cuestionadas evaluando comparaciones con placebo activo en lugar de placebo inerte, lo que produce un mejor cegamiento, reduciendo el riesgo de sesgo derivado de la rotura del mismo a todos los niveles cuando el placebo es inerte. Encontrar en suplementos dietéticos SMD superiores a 1, 2 e incluso 3 es implausible, equivalente a decenas de puntos de diferencia en las puntuaciones de las escalas, por tanto un efecto farmacológico en el sistema nervioso al nivel del mejor viaje psicotrópico hacia la paz mental que alguien pudiera imaginar. Este es el principal problema que encontramos aquí, más allá de la evaluación RoB, GRADE o CINeMA del meta-análisis.
Pese a que en esta amplia revisión sistemática encontramos un trabajo pormenorizado y extenso de las distintas intervenciones y múltiples comparaciones y análisis, las diferencias en las estimaciones de este meta-análisis son, en mi visión, fundamentalmente ruido derivado del carácter subjetivo en la evaluación de síntomas, altamente influído por los sesgos de las intervenciones. A pesar de que algunos suplementos dietéticos pueden tener cierto efecto sobre el sistema nervioso central, este efecto será en el mejor de los casos sutil, alejado de lo que sugieren los resultados obtenidos en el meta-análisis. Vemos con este trabajo el problema de los meta-análisis, y como a menudo lejos de ser "el mayor nivel de evidencia", la realidad es que gran parte de lo que se publica son estimaciones engañosas. Lejos de ese pretendido positivismo de una supuesta ciencia médica hard-core, lo que encontramos al final es una necesidad de juicio clínico de quien evalúa e interpreta los resultados de los estudios científicos, lo cual no responde solo a la necesidad de comprender la metodología de los análisis, sino la condición clínica que se evalúa, los aspectos terapéuticos, etc. Las cosas a nivel de evidencia no son tan fáciles como aquello de "la ciencia dice".
Mientras que la depresión presenta distintas relaciones neuroanatómicas que difieren de controles sin depresión, muchas de estas asociaciones son consecuencia de la experiencia psicológica, no causas en sentido etiológico. Lo mismo sucede con las señales neuroquímicas. El curso natural observable en la mayoría de los estudios es que gran parte de las personas se encuentren mejor tras unos meses, independientemente de que hayan realizado una intervención o estén en algún grupo de control (placebo, waiting list, etc). Debe partirse de lo cuestionable del propio término "depresión" y su percepción biomédica como "enfermedad" en sentido etiológico o causal a nivel de patología de tejidos o patología bioquímica. Contrariamente, "depresión" no es una causa explicativa ni etiológica o causal de la sintomatología psicológica, sino lo contrario. Al conjunto de síntomas de distrés psicológico, como ansiedad, anhedonia, tristeza, etc, se le pone el nombre "depresión", lo que no significa nada a nivel etiológico, ni siquiera es un constructo psicométricamente unidimensional. La variabilidad de sintomatología afectiva, somática, cognitiva, etc, que llamamos "depresión" en su mayor parte son reacciones a dificultades vitales. La palabra "depresión" ha alcanzado un status mitológico que no se corresponde con la realidad. Es normal comenzar a tener insomnio, preocupación, desesperanza, apatía, etc, si las cosas no están donde nos gustaría. Esto no es una enfermedad en sentido histológico, ni procesos neurobiológicos fundados en fuertes dosis de propaganda racionalizante.
https://www.icns.es/articulo_teoria-serotonina
Aunque ciertamente pueden causar mucho sufrimiento y cronificarse, este tipo de estados afectivos no son una enfermedad producto de una alteración histológica o neurobiológica, sino generalmente una respuesta del cerebro reforzada a nivel experiencial. La misma lógica puede aplicarse a los psicofármacos en general, son fármacos sintomáticos, por lo que pueden disminuir algún síntoma, pero no revierten causas en sentido etiológico. Mucho menos llenar de significado a la creciente vida autómata vacía de propósito y trascendencia. La transformación del sufrimiento psicológico en un problema nutricional es otra vuelta de tuerca cuestionable, que está lejos de comprender la depresión, y lejos de ayudar a los pacientes.
Como conclusión, el efecto típico de las intervenciones farmacológicas en la sintomatología depresiva es modesta, con reducciones en las puntuaciones en las escalas como la HAM-D de 2 o 3 puntos en el mejor de los casos. Esto a su vez implica números a tratar altos (pocas personas tendrán un efecto clínicamente significativo del total de personas al que se administra la intervención). El hecho de que suplementos con mecanismos de acción más sutiles muestren efectos mayores sugiere que las diferencias en los tamaños del efecto muestran las diferencias existentes en el tamaño de los sesgos. Yo mismo he probado fácilmente medio centenar de suplementos dietéticos con efecto pro-cognitivo potencial, y ninguno de ellos ha pasado de un efecto subjetivo sutil. Mientras que es posible un efecto modesto de algunos suplementos, la cuestión principal es que ningún suplemento o pastilla va a hacer desaparecer los problemas de la vida que uno deba afrontar, incluída el encontrar sentido a una vida autómata con los vínculos destruídos por esta cosa mecanizada que hemos creado, y que fagocita la experiencia humana como tal. La sintomatología psicológica no es biológica en sentido de patología, pero tampoco es simplemente psicológica, también tiene un fuerte componente estructural. El concepto clínico "depresión" tiende a confundir causa y efecto, etiología y sintomatología, por lo que la visión generalizada de los síntomas depresivos meramente como un problema energético o neuroquímico cerebral es reduccionista e inadecuada si se pone en primer lugar. Sustituir el médico por el herbolario sigue partiendo de las mismas premisas erradas que se han asumido generalizadamente sobre la depresión.
FISIOPATOLOGÍA Y MECANISMOS
Distintos suplementos dietéticos pueden tener actividad sobre el sistema nervioso, incluyendo efectos pro-cognitivos y de modulación afectiva, entre ellos algunos aminoácidos como triptófano, creatina, suplementos herbales, ácidos grasos como Omega-3, vitaminas, minerales, probióticos, etc. Algunos de estos suplementos actúan directamente sobre la actividad de distintas vías neuroquímicas, modulando la actividad glutamatérgica, gabaérgica, dopaminérgica, serotoninérgica, etc. Otros mecanismos potenciales son la modulación de la microbiota y de la actividad del eje intestino-cerebro, o la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo asociados al distrés.ESTUDIO
Una revisión sistemática con metaanálisis en red (Cheng, Y.-C et al, 2025) ha analizado la eficacia y tolerabilidad de 44 nutracéuticos para el tratamiento de la depresión en adultos, evaluando su uso tanto como monoterapia como en combinación con antidepresivos a partir de 192 ensayos clínicos aleatorizados con más de 17.000 participantes clínicamente diagnosticados con depresión. Los resultados se evaluaron mediante los cambios en la puntuación de las principales escalas estandarizadas. Los efectos fueron reportados mediante diferencia de medias estandarizada para variables continuas, aunque también analizaron OR entre respuestas. Adicionalmente se realizaron comparaciones en red entre tratamientos.RESULTADOS
Los resultados muestran que distintos suplementos pueden tener eficacia disminuyendo la sintomatología depresiva, entre ellos l-teanina, probióticos, l-carnitina, Omega-3, curcumina, azafrán, etc. En general se encuentra un mayor efecto cuando se administra un suplemento junto con la terapia usual (generalmente un antidepresivo), respecto a utilizar un fármaco o un suplemento como monoterapia. Cuatro suplementos en monoterapia se muestran consistentemente superiores a placebo, y muestran mayor eficacia que los fármacos (Omega 3, SAMe, azafrán y curcumina aunque ésta última no alcanza significación). El mayor efecto lo encontramos con estudios realizados con una especia como el azafrán. También encontramos un afecto muy grande con l-teanina, mediante una única comparación. La cúrcuma también muestra un efecto positivo. En depresión leve y moderada la vitamina D muestra un efecto superior a antidepresivos, mientras que en depresión grave, combinaciones de varios suplementos muestran mayor efecto que antidepresivos. Dado que el tamaño del efecto es muy grande, de hecho implausible, y hay muchos aspectos problemáticos en la evaluación científica de la depresión, pasamos a comentar las diversas cuestiones que hacen de este meta-análisis algo problemático.COMENTARIOS Y RELEVANCIA CLÍNICA
Antes de entrar en los aspectos más formales del análisis, el principal problema que encontramos es el tamaño del efecto reportado de muchas sustancias, implausiblemente alto. El efecto excepcional sobre la depresión de los suplementos analizados contrasta con la baja plausibilidad mecanística de los mismos, derivada bien de una acción sutil, o de mecanismos de acción pobremente caracterizados, difícilmente centrales en los sistemas afectivos y cognitivos que caracterizan a los trastornos del estado de ánimo. A nivel estadístico, los efectos sobrepasan lo esperable de forma implausible. Por ejemplo, algunas comparaciones intraintervención arrojan diferencias de 3 desviaciones estándar como monoterapia vs adyuvante, algo que no tiene sentido alguno.La interpretación de los network meta-analisis es más compleja que la de los meta-análisis tradicionales. El análisis de sensibilidad excluyendo los estudios con mayor riesgo de sesgo no arroja grandes diferencias, lo que sugiere problemas a otros niveles, aunque se podría haber incluído un análisis solo con estudios de alta calidad (aparentemente pocos). El riesgo de sesgo es bajo con RoB1, pero no así con el RoB2 de Cochrane, el cual tiende a permitir menos clasificaciones como bajo riesgo de sesgo cuando las descripciones tienen ambigüedad pero no hay indicios evidentes de sesgo. Adicionalmente, la evaluación GRADE concluye una calidad muy baja para las comparaciones en red. La evaluación de la confianza en los resultados (CINeMA) muestra una confianza baja o muy baja, sobre todo derivada de los resultados obtenidos mediante comparaciones directas vs indirectas, indicando posiblemente diferencias en los intervalos de confianza inconsistentes con la transitividad de las comparaciones. Tanto el análisis de riesgo de sesgo como el análisis de sesgo de CINeMA muestran ciertas preocupaciones, pese a que se comparan resultados atendiendo a posibles conflictos de interés de los autores y el funnel plot no muestra un sesgo de publicación evidente. Deben sumarse otros problemas como los estudios con muestras limitadas, la heterogeneidad, el hecho de que la mayoría de los estudios con algunos de estos nutracéuticos provengan prácticamente en su totalidad de un solo país, como Irán, China, etc.
La evaluación de psicofármacos siempre ha sido problemática. La evidencia de los antidepresivos, particularmente cuando se evalúan estudios de buena calidad, es conflictiva, no encontrándose diferencias significativas respecto a placebo.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013674....
Adicionalmente, existen numerosos problemas metodológicos con el cegamiento de los estudios, que introduce numerosos sesgos en los resultados, además de la existencia de numerosos conflictos de intereses.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861421/
https://www.frontiersin.org/journals/psychiatry/articles/10.3389/fp...
Sin embargo, es claro a lo largo de décadas de ensayos clínicos de distintas intervenciones en depresión que podemos esperar efectos con un SMD en torno a 0.3, efectos que aún siendo estadísticamente significativos, no son clínicamente significativos, lo que significa que no alcanzan umbrales de significación clínica de mejoría percibida por pacientes en medidas autoinformadas, o por terapeutas en medidas heteroinformadas. No obstante, estas diferencias con efectos marginales respecto a placebo han sido cuestionadas evaluando comparaciones con placebo activo en lugar de placebo inerte, lo que produce un mejor cegamiento, reduciendo el riesgo de sesgo derivado de la rotura del mismo a todos los niveles cuando el placebo es inerte. Encontrar en suplementos dietéticos SMD superiores a 1, 2 e incluso 3 es implausible, equivalente a decenas de puntos de diferencia en las puntuaciones de las escalas, por tanto un efecto farmacológico en el sistema nervioso al nivel del mejor viaje psicotrópico hacia la paz mental que alguien pudiera imaginar. Este es el principal problema que encontramos aquí, más allá de la evaluación RoB, GRADE o CINeMA del meta-análisis.
Pese a que en esta amplia revisión sistemática encontramos un trabajo pormenorizado y extenso de las distintas intervenciones y múltiples comparaciones y análisis, las diferencias en las estimaciones de este meta-análisis son, en mi visión, fundamentalmente ruido derivado del carácter subjetivo en la evaluación de síntomas, altamente influído por los sesgos de las intervenciones. A pesar de que algunos suplementos dietéticos pueden tener cierto efecto sobre el sistema nervioso central, este efecto será en el mejor de los casos sutil, alejado de lo que sugieren los resultados obtenidos en el meta-análisis. Vemos con este trabajo el problema de los meta-análisis, y como a menudo lejos de ser "el mayor nivel de evidencia", la realidad es que gran parte de lo que se publica son estimaciones engañosas. Lejos de ese pretendido positivismo de una supuesta ciencia médica hard-core, lo que encontramos al final es una necesidad de juicio clínico de quien evalúa e interpreta los resultados de los estudios científicos, lo cual no responde solo a la necesidad de comprender la metodología de los análisis, sino la condición clínica que se evalúa, los aspectos terapéuticos, etc. Las cosas a nivel de evidencia no son tan fáciles como aquello de "la ciencia dice".
Mientras que la depresión presenta distintas relaciones neuroanatómicas que difieren de controles sin depresión, muchas de estas asociaciones son consecuencia de la experiencia psicológica, no causas en sentido etiológico. Lo mismo sucede con las señales neuroquímicas. El curso natural observable en la mayoría de los estudios es que gran parte de las personas se encuentren mejor tras unos meses, independientemente de que hayan realizado una intervención o estén en algún grupo de control (placebo, waiting list, etc). Debe partirse de lo cuestionable del propio término "depresión" y su percepción biomédica como "enfermedad" en sentido etiológico o causal a nivel de patología de tejidos o patología bioquímica. Contrariamente, "depresión" no es una causa explicativa ni etiológica o causal de la sintomatología psicológica, sino lo contrario. Al conjunto de síntomas de distrés psicológico, como ansiedad, anhedonia, tristeza, etc, se le pone el nombre "depresión", lo que no significa nada a nivel etiológico, ni siquiera es un constructo psicométricamente unidimensional. La variabilidad de sintomatología afectiva, somática, cognitiva, etc, que llamamos "depresión" en su mayor parte son reacciones a dificultades vitales. La palabra "depresión" ha alcanzado un status mitológico que no se corresponde con la realidad. Es normal comenzar a tener insomnio, preocupación, desesperanza, apatía, etc, si las cosas no están donde nos gustaría. Esto no es una enfermedad en sentido histológico, ni procesos neurobiológicos fundados en fuertes dosis de propaganda racionalizante.
https://www.icns.es/articulo_teoria-serotonina
Aunque ciertamente pueden causar mucho sufrimiento y cronificarse, este tipo de estados afectivos no son una enfermedad producto de una alteración histológica o neurobiológica, sino generalmente una respuesta del cerebro reforzada a nivel experiencial. La misma lógica puede aplicarse a los psicofármacos en general, son fármacos sintomáticos, por lo que pueden disminuir algún síntoma, pero no revierten causas en sentido etiológico. Mucho menos llenar de significado a la creciente vida autómata vacía de propósito y trascendencia. La transformación del sufrimiento psicológico en un problema nutricional es otra vuelta de tuerca cuestionable, que está lejos de comprender la depresión, y lejos de ayudar a los pacientes.
Como conclusión, el efecto típico de las intervenciones farmacológicas en la sintomatología depresiva es modesta, con reducciones en las puntuaciones en las escalas como la HAM-D de 2 o 3 puntos en el mejor de los casos. Esto a su vez implica números a tratar altos (pocas personas tendrán un efecto clínicamente significativo del total de personas al que se administra la intervención). El hecho de que suplementos con mecanismos de acción más sutiles muestren efectos mayores sugiere que las diferencias en los tamaños del efecto muestran las diferencias existentes en el tamaño de los sesgos. Yo mismo he probado fácilmente medio centenar de suplementos dietéticos con efecto pro-cognitivo potencial, y ninguno de ellos ha pasado de un efecto subjetivo sutil. Mientras que es posible un efecto modesto de algunos suplementos, la cuestión principal es que ningún suplemento o pastilla va a hacer desaparecer los problemas de la vida que uno deba afrontar, incluída el encontrar sentido a una vida autómata con los vínculos destruídos por esta cosa mecanizada que hemos creado, y que fagocita la experiencia humana como tal. La sintomatología psicológica no es biológica en sentido de patología, pero tampoco es simplemente psicológica, también tiene un fuerte componente estructural. El concepto clínico "depresión" tiende a confundir causa y efecto, etiología y sintomatología, por lo que la visión generalizada de los síntomas depresivos meramente como un problema energético o neuroquímico cerebral es reduccionista e inadecuada si se pone en primer lugar. Sustituir el médico por el herbolario sigue partiendo de las mismas premisas erradas que se han asumido generalizadamente sobre la depresión.
#l-teanina #l-carnitina #probióticos #omega-3 #creatina #SAMe #depresión #ansiedad #saludmental
Referencias:
Cheng, Y.-C., Huang, W.-L., Chen, W.-Y., Huang, Y.-C., Kuo, P.-H., & Tu, Y.-K. (2025). Comparative efficacy and tolerability of nutraceuticals for depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. Psychological Medicine, 55, e134, 1–12 https://doi.org/10.1017/S0033291725000996
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