Medicina
Cáncer como adaptación evolutiva y mecanismo de supervivencia celular
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MPH, MSc
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El cáncer puede entenderse como una alteración de los mecanismos evolutivos que permiten que millones de células cooperen dentro de un organismo. La hipótesis atávica propone que las células tumorales reactivan programas antiguos de proliferación y supervivencia autónoma, al tiempo que pierden parte de los controles propios de la multicelularidad. En este artículo explicamos una perspectiva evolutiva del cáncer, como ruptura del equilibrio entre mecanismos unicelulares y multicelulares.
Muchos de estos mecanismos aparecieron o se consolidaron durante la evolución de los organismos multicelulares a medida que debía controlarse cuando una célula se divide, cuándo se detiene, cuándo se diferencia, cuándo repara su ADN, cuándo se queda en su lugar y cuándo debe morir. El cáncer así está relacionado con la alteración funcional de estos programas, en parte una regresión hacia un orden de unicelularidad, con una pérdida de programas de control multicelular. Puede verse como una inversión del camino evolutivo que permitió que millones de células formen un organismo, no una masa de células autónomas agregadas. El cáncer es así un riesgo consustancial a esta arquitectura evolutiva. El organismo puede verse como una estructura que emerge a partir de la evolución de programas de control celular, y el cáncer en parte como la pérdida de este orden.
HIPÓTESIS ATÁVICA
En un animal multicelular, miles de millones de células deben cooperar, dividirse solo cuando corresponde, diferenciarse, morir si están dañadas y subordinar su reproducción al organismo completo. El cáncer puede verse, más que como un tejido "dañado", como un fallo en los sistemas que evolucionaron para mantener la multicelularidad. Lejos de la visión tradicional de la célula tumoral como "agente rebelde" (rogue cell) fruto del caos o de la mera acumulación aleatoria de mutaciones, la hipótesis atávica (Davies & Lineweaver, 2011) plantea que el cáncer responde a la reactivación estructurada de un programa genético preexistente, anterior en sentido evolutivo, desbloqueando genes primigenios de proliferación y supervivencia autónoma que preceden a las redes de control de los organismos complejos.EL PACTO MULTICELULAR
El cáncer puede verse así como un riesgo de la transición de la vida unicelular a la vida multicelular. Durante la mayor parte de la historia de la vida en la Tierra, los seres vivos fueron organismos unicelulares. Así, la célula podía verse como un "organismo" vivo completo en sí mismo; su objetivo era sobrevivir, alimentarse, dividirse y dejar descendencia. Toda su biología estaba organizada alrededor de los límites de su propia supervivencia. Sin embargo, muchas células comenzaron a cooperar entre sí formando organismos complejos, tejidos, órganos... hasta formar metazoos (organismo animal con células organizadas en tejidos). La evolución a la multicelularidad sin embargo exigía una nueva comunicación entre células, y cada célula debía dejar de comportarse como un individuo autónomo. La célula que se integraba en las funciones emergentes de un organismo complejo ya no podía dividirse cuando quisiera, o buscar su propia supervivencia a costa de la existencia del conjunto celular. Así, una célula del hígado, de la piel o del intestino debe obedecer señales de equilibrio del tejido, respetar límites, cumplir una función y, si era necesario, morir por el bien del organismo.PROGRAMAS CELULARES Y FILOGENIA
Muchas vías sobreexpresadas en el cáncer no tienen como función básica "producir cáncer" per se. En su mayoría son programas normales de la vida celular: crecer, dividirse, reparar ADN, responder al estrés, captar nutrientes, comunicarse, adherirse, diferenciarse o morir. El cáncer aparece cuando esos programas quedan activados fuera de la funcionalidad y el contexto orgánico, sin responder a las señales y los controles del tejido.Figura 1.Capas evolutivas de la regulación celular. Las vías más antiguas regulan la fisiología interna de la célula: RAS, PI3K, AKT, mTOR y MAPK controlan la captación de nutrientes, el crecimiento, el anabolismo, la división y la respuesta al daño. Con la multicelularidad aparecieron mecanismos para integrar cada célula en el tejido mediante adhesión, diferenciación, comunicación y muerte programada. Finalmente, en metazoos más complejos, vías como JAK/STAT y VEGF, junto con citocinas, hormonas e inmunidad, coordinan procesos a escala del organismo como la inflamación, la angiogénesis y el desarrollo.
Muchos de estos mecanismos aparecieron o se consolidaron durante la evolución de los organismos multicelulares a medida que debía controlarse cuando una célula se divide, cuándo se detiene, cuándo se diferencia, cuándo repara su ADN, cuándo se queda en su lugar y cuándo debe morir. El cáncer así está relacionado con la alteración funcional de estos programas, en parte una regresión hacia un orden de unicelularidad, con una pérdida de programas de control multicelular. Puede verse como una inversión del camino evolutivo que permitió que millones de células formen un organismo, no una masa de células autónomas agregadas. El cáncer es así un riesgo consustancial a esta arquitectura evolutiva. El organismo puede verse como una estructura que emerge a partir de la evolución de programas de control celular, y el cáncer en parte como la pérdida de este orden.
EVIDENCIA GENÉTICA
La edad evolutiva de los genes puede rastrearse a lo largo de las especies. Los genes relacionados con cáncer se encuentran sobrerrepresentados en dos grandes momentos evolutivos: el origen de las primeras células (mayor expresión de procesos "egoístas" de la unicelularidad) y el origen de cooperación multicelular y metazoos (que implicaría la pérdida de procesos que evolucionaron en esta etapa para coordinar la evolución multicelular). La transcriptómica muestra una mayor expresión de genes más antiguos que el tejido normal correspondiente, compatible con la sobreexpresión de genes filogenéticamente más antiguos. Algunos estudios experimentales han mostrado que la progresión metastásica en xenoinjerto de cáncer de mama se asoció con la selección positiva de mutaciones de pérdida de función en genes relacionados con multicelularidad, evolucionando hacia un estado más parecido al de células madre embrionarias, con mayor capacidad proliferativa clonal (Chen et al., 2015). Esto apunta a una selección de células con mayor actividad de programas evolutivamente antiguos, propios de estadios unicelulares, junto con la pérdida o desregulación de genes implicados en la organización multicelular del tejido y el órgano (Trigos et al., 2024).COMENTARIOS FINALES
Dentro de cada célula humana conviven programas con distintas edades evolutivas. Hay genes muy antiguos, relacionados con la vida independiente unicelular, y genes evolutivamente más recientes, relacionados con la célula que forma parte de un tejido. El cáncer no es simplemente un daño aleatorio, sino la alteración de algunos procesos clave en el equilibrio entre la vida celular y la vida del tejido. La teoría atávica nos ofrece así un marco interesante para comprender una patología tan compleja como el cáncer.
#cáncer #evolución
Referencias:
Chen, H., Lin, F., Xing, K., & He, X. (2015). The reverse evolution from multicellularity to unicellularity during carcinogenesis. Nature Communications, 6, Article 6367. https://doi.org/10.1038/ncomms7367
Davies, P. C., & Lineweaver, C. H. (2011). Cancer tumors as Metazoa 1.0: tapping genes of ancient ancestors. Physical biology, 8(1), 015001. https://doi.org/10.1088/1478-3975/8/1/015001
Trigos, A. S., Bongiovanni, F., Zhang, Y., Zethoven, M., Tothill, R., Pearson, R., Papenfuss, A. T., & Goode, D. L. (2024). Disruption of metazoan gene regulatory networks in cancer alters the balance of co-expression between genes of unicellular and multicellular origins. Genome Biology, 25, Article 110. https://doi.org/10.1186/s13059-024-03247-1
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